Боливар сыграл важную роль в свержении испанского господства в Венесуэле (19 апреля 1810 года) и провозглашении её независимой республикой (5 июля 1811 года). В 1811 году Боливар был послан революционной хунтой (народным собранием) в Лондон с целью заручиться поддержкой британского правительства. Он оставил в Лондоне агента для заключения соглашения от имени Венесуэлы о займе и вербовке солдат и вернулся обратно с транспортом оружия. Боливар вел войну с испанцами с чрезвычайным ожесточением, не оставляя в живых пленных. После поражения и падения Первой Венесуэльской республики в 1812 году он обосновался в Новой Гранаде (ныне Колумбия), где написал «Манифест из Картахены». Там были проанализированы причины поражения. Боливар утверждал: «Самой закономерной из ошибок политического театра Венесуэлы стало, несомненно, фатальное постановление, сделавшее её системой толерантной; системой, отягчённой слабостью и неэффективностью… Отсюда родилась безнаказанность за преступления перед Государством, нагло совершаемые недовольными, и в особенности нашими врождёнными и беспощадными врагами – европейскими испанцами, коварно оставшимися в нашей стране, чтобы иметь возможность непрестанно её беспокоить и порождать такие заговоры, которые позволяли им формировать наше судейство так, чтобы оно всегда их прощало, даже когда их посягательства становились столь непомерны, что направлялись против общественного здоровья». В начале 1813 года Боливар вернулся на родину. В августе 1813 года его войска заняли Каракас. Муниципалитет Каракаса торжественно провозгласил Боливара «освободителем Венесуэлы» (El Libertador). Была создана Вторая Венесуэльская республика во главе с Боливаром. Национальный конгресс Венесуэлы подтвердил присвоенное ему звание Освободителя. Однако вскоре его войска потерпели поражение в боях с роялистами. В июле 1814 года Боливар вынужден был бежать на Ямайку. Там в сентябре 1815 года он опубликовал открытое письмо, в котором выражал уверенность в скором освобождении Испанской Америки.
Боливар убедил президента Гаити Александра Петиона оказать повстанцам военную помощь и в декабре 1816 года высадился на побережье Венесуэлы. Отмена рабства в 1816 году и изданный в 1817 году декрет о наделении солдат освободительной армии землёй позволили ему привлечь на свою сторону часть бывших роялистов. В феврале 1818 года благодаря присылке из Лондона солдат-наёмников ему удалось сформировать новую армию. Вслед за успешными действиями в Венесуэле его войска освободили Новую Гранаду (в 1819 году). В декабре 1819-го он был избран президентом провозглашённой Национальным конгрессом в Ангостуре (ныне Сьюдад-Боливар) Республики Колумбии (в историю вошло как Великая Колумбия), куда вошли Венесуэла и Новая Гранада. В 1822 году колумбийцы изгнали испанские войска из провинции Кито (ныне Эквадор), которая присоединилась к Великой Колумбии.
24 июня 1821 года близ поселения Карабобо в Венесуэле добровольческая армия Симона Боливара нанесла сокрушительное поражение испанцам. В июле 1822 года Боливар встретился в Гуаякиле с Хосе де Сан-Мартином, армия которого уже освободила часть Перу, но не сумел договориться с ним о совместных действиях. После отставки Сан-Мартина в сентября 1822 года он в 1823 году направил в Перу колумбийские части и в 1824 году разгромил последние испанские силы на Американском континенте. Боливар в феврале 1824 года был провозглашен диктатором Перу и также возглавил созданную в 1825 году на территории Верхнего Перу республику Боливию, названную в его честь.
По замыслу Боливара следовало образовать Южные Соединенные Штаты (Sur de Estados Unidos), в которые должны были войти Колумбия, Перу, Боливия, Ла-Плата и Чили. 22 июня 1826 года он созвал в Панаме конгресс из представителей всех этих государств, которые, однако, отказались объединяться. Боливар в сердцах воскликнул: «Я подобен тому сумасшедшему греку, который, сидя на утёсе, пытался командовать судами, проходившими мимо!..» Его обвинили в желании создать империю под своей властью, где он станет играть роль Наполеона.
Боливар прибыл в Колумбию и, приняв на себя диктаторские полномочия, созвал 2 марта 1828 года в Оканье национальное собрание с целью обсуждения вопроса: «Должна ли быть преобразована конституция государства?» Конгресс не мог прийти к окончательному соглашению и после нескольких заседаний закрылся.