22 января 1917 года Вильсон, выступая в сенате, призвал к «миру победы» и предложил принять доктрину Монро как всемирный документ. Излагались и американские условия мира: равенство народов, свобода морей и торговли, демократический мир без аннексий и контрибуций. Речь Вильсона, отметил итальянский министр иностранных дел Сонино, оценивалась как признак усиливавшегося «опасного стремления Америки вмешиваться в дела Европы».
Авторитет Вильсона как миротворца и гуманиста возрастал. На это были рассчитаны выступления президента в конце 1916 — начале 1917 года. Вечером 2 апреля 1917 года Вильсон появился в Конгрессе и в переполненном зале при шумных овациях объявил, что Соединенные Штаты находятся в состоянии войны с Германией. Верный своей тактике, он избрал формулу «состояние войны», а не объявление, что давало возможность возложить груз ответственности на Германию.
Вступая в войну, США объявили себя «ассоциированным», то ее примкнувшим союзником, подчеркнув претензии на самостоятельный курс. США намерены были занять сначала особое, а затем лидирующее место в антигерманской коалиции, что позволило бы им доминировать при установлении послевоенного мира. Вильсон мечтал о создании Всемирной ассоцации государств, в которой ведущую роль играли бы Соединенные Штаты. Еще 18 декабря 1917 года Вильсон высказал мысль о том, что необходимо подготовить обращение, призванное стать «моральным поворотным пунктом войны». Главная из его речей была произнесена 8 января 1918 год и содержала американскую программу завершения войны и послевоенной организации мира — знаменитые «Четырнадцать пунктов» Вильсона. Эта речь резко расходилась с «доктриной Монро» и политикой «большой дубинки» Теодора Рузвельта. Соперник Вильсона Т. Рузвельт назвал их «четырнадцатью клочками бумаги» и утверждал, что они предвещают «не безоговорочную капитуляцию Германии, а условную капитуляцию Соединенных Штатов».
«Четырнадцать пунктов» требовали иных отношений между государствами, и в итоге на их основе было построено соглашение о перемирии, а Вильсон объявлен предтечей нового политического порядка, защитником малых наций, лидером либеральных и миролюбивых сил, основателем мирового сообщества Лиги Наций. В «Четырнадцати пунктах», в частности провозглашалась гласная дипломатия, открытые договоры; свобода судоходства; свобода торговли; сокращение вооружений и т. д. В 6-м пункте — говорилось об урегулировании всех вопросов, связанных с Россией, для обеспечения ее сотрудничества с другими нациями, чтобы она самостоятельне решила свою судьбу и избрала образ правления. Последний, 14-й пунк провозглашал создание «всеобщей ассоциации наций с целью предоставления взаимных и одинаковых гарантий независимости и целостности как больших, так и малых государств».
Опубликование «Четырнадцати пунктов» было крупной дипломатической акцией правительства США. Оно показывало стремление Вильсона захватить в свои руки будущие мирные переговоры и намекало Германии, чтобы она обращалась с просьбой о мире именно к США. Американцы развернули широкую кампанию по пропаганде «Четырнадцать пунктов», создавая по всему миру образ великой демократической державы.
В духе «Четырнадцати пунктов» Вильсон выступал и на Парижской мирной конференции в начале 1919 года. Во время конференции, когда представители Англии, Франции и Италии хотели разделить германские колонии, Вильсон после продолжительной борьбы настоял на передаче этих колоний во временное, ограниченное управление, по поручению (мандату) Лиги Наций и под ее контролем. Ни одна из подмандатных территорий не стала американской колонией.
Интервенция в Советской России — одно из самых уязвимых мест во внешней политике Вильсона. Между Вудро Вильсоном и военным министром США Н. Бейкером шли продолжительные дебаты по этому поводу. Американский историк Р. Феррелл пишет, что «Вильсон отклонил полдюжины предложений участвовать в военной интервенции». В июле 1918 года на президента усиленно давили Англия и Франция, после того как он отверг множество их требований. Антанта упрекала Америку в невыполнении союзнических обязательств. Но, как сказал Вильсон, «сделав один неверный шаг под давлением Антанты, он не собирается делать второй». Когда во время Парижской мирной конференции встал вопрос о продолжении интервенции в России, Вильсон и Ллойд Джордж оказались в оппозиции, они требовали ее прекращения, предлагали начать переговоры с Советами, в то время как Черчилль и Клемансо ратовали за продолжение военного вмешательства и экономической блокады.