16 июля 1933 г. «Челюскин» отправился из Ленинграда в сквозной рейс по трассе Северного морского пути, имея на борту 112 человек (53 – команда, 29 – состав экспедиции, 18 – зимовщики, следующие на остров Врангеля, 12 строителей), а также 800 т груза для доставки на остров Врангеля и 3500 т угля. Экспедицией руководил профессор О.Ю. Шмидт, капитаном был назначен опытнейший моряк В.И. Воронин (оба они возглавили плавание парохода «Александр Сибиряков», который в 1932 г. прошел по трассе Северного морского пути с запада на восток за одну навигацию. В.И. Воронин долгое время не соглашался принимать должность капитана «Челюскина», формально ссылаясь на неважное здоровье. В действительности причиной этому были непростые взаимоотношения с начальником экспедиции О.Ю. Шмидтом. Кроме того, опытный капитан считал, что идти в Арктику на обычном грузовом пароходе без сопровождения ледокола весьма рискованно. По пути на Север «Челюскин» зашел в Копенгаген, где специалисты верфи-строителя шесть дней устраняли различные дефекты. Затем пароход перешел в Мурманск, который покинул 10 августа.
13 августа судно вышло из пролива Маточкин Шар в Карское море и сразу же попало в тяжелый лед; продвигаться вперед удавалось с большим трудом. Через два дня в трюме № 1 была обнаружена течь, заделанная цементными ящиками, в обоих бортах оказались большие вмятины. С «Челюскина» на подошедший ледокол «Красин» перегрузили около 800 т угля, и 20 августа вечером ледокол начал проводку судна. К восьми утра следующего дня «Красин» вывел «Челюскин» на свободную воду и взял курс на Диксон.
31 августа на борту судна появился ребенок – у супруги геодезиста Василия Гавриловича Васильева, Доротеи Ивановны, родилась дочь, которую назвали Кариной (так как родилась она в Карском море). 1 сентября был достигнут мыс Челюскин, а на следующий день пароход вышел в море Лаптевых. В Чукотском море вновь встретились сплошные льды; и 23 сентября судно оказалось полностью заблокировано в районе места аварии парохода «Александр Сибиряков», случившейся в прошлом году. В ноябре помощь «Челюскину» безуспешно пытался оказать ледорез «Ф. Литке». Вскоре руководству экспедиции стало ясно, что нужно готовиться к неизбежному дрейфу.
Пришлось заниматься рациональным распределением грузов, обеспечивать экономию угля. Радисты наладили устойчивую связь с внешним миром. В течение всей экспедиции проводились метеорологические, гидрологические, гидрохимические исследования, изучались свойства льдов, непрерывно шли астрономические наблюдения.
13 февраля 1934 г. «Челюскин» дрейфовал в Чукотском море. Дул северный ветер силой в семь баллов, пурга, температура воздуха составляла около —30°. В 13:00 начались толчки льда, а через 20 минут дрейф прекратился, началось сильное сжатие. Высота ледяного вала, двигавшегося на судно, достигала 8 м. Лед разорвал обшивку «Челюскина» в районе машинного отделения на протяжении 10—15 м, затем сжатие остановилось. Были сорваны с фундамента рабочий паровой котел, механизмы, расположенные на левом борту. Из-за перекоса фундамента остановилась паровая динамо-машина, после чего погас свет. Сразу же последовала команда о выгрузке на лед. Выгрузка прошла организованно, так как это было отработано ранее. Сжатие возобновилось спустя полтора часа: лед порвал бортовую обшивку в районе первого и второго носовых трюмов, нос судна начал быстро погружаться в воду. В этот момент на лед удалось переправить бортовой самолет Ш-2. В эфир ушла последняя радиограмма, и радиостанцию тоже пришлось снять. На лед успели выгрузить все намеченное имущество, но на борту еще оставались 15 человек (в том числе – руководство экспедиции), которые продолжали сбрасывать на лед предметы, которые могли пригодиться впоследствии. Капитан отдал команду «Все на лед! Покинуть судно!». Последними ушли с судна капитан и начальник экспедиции. Завхоз Борис Могилевич, сбитый с ног катящимися бочками и обломками рушившихся палубных построек, оказался придавлен к палубе и погиб.
«Челюскин» затонул в 15:50 в точке с координатами 68о 16' с.ш. 172о 51' з.д., в 155 милях от мыса Северный и в 144 милях от мыса Уэлен. На лед сошли 104 члена экипажа и зимовщики (среди них 10 женщин и два ребенка). На льдине появился «Лагерь Шмидта», названный по имени начальника экспедиции. После гибели судна выгруженное имущество тщательно осмотрели, стройматериалы решили использовать для обустройства лагеря. Были построен барак и камбуз, поставлено несколько палаток. Для приема самолетов на льду постоянно расчищали площадку. Удалось установить радиосвязь с материком. Место расположения лагеря пришлось менять несколько раз, его выбирали в зависимости от расположения трещин во льду.