Получив приглашение на преподавательскую работу, в 1940 году Набоков уехал вместе с семьей в Америку. Так начался новый период творчества писателя. Набоков практически полностью перешел на английский язык. Процесс смены языка был для него «мучителен до агонии», и прозаик назвал его своей личной трагедией, хотя всю жизнь говорил по-английски. В течение двадцати лет, проведенных в Америке, Набоков занимался преимущественно преподавательской работой, вел занятия по русской литературе в Корнуэлльском университете, не оставлял и энтомологию. В течение ряда лет он работал в Гарварде научным сотрудником энтомологического отдела Музея сравнительной зоологии. Ежегодно путешествуя с женой, Набоков собирал бабочек, ему удалось открыть и ревизовать некоторое количество видов и подвидов насекомых. Несколько бабочек и одна ночница названы в его честь.
После выхода в свет романа «Лолита» материальное положение писателя улучшилось, он обрел долгожданную независимость и оставил преподавательскую деятельность. Основную часть произведений американского периода составили романы «Истинная жизнь Себастьяна Найта» (1941), «Под знаком незаконнорожденных» (1947), «Лолита» (1955), «Пнин» (1957), «Бледный огонь» (1962), «Ада» (1969), «Прозрачные вещи» (1972), «Взгляни на арлекинов!» (1974). Кроме того Набоков написал воспоминания, создал цикл лекций о русской литературе, книгу интервью «Твердые камни», делал переводы русской классики (например, «Евгения Онегина» (1945)) с авторскими комментариями.
Всемирная известность писателя началась с романа «Лолита», вызвавшего много противоречивых и скандальных оценок. Сам же прозаик считал этот роман своей лучшей книгой: «Я знаю, что на сегодняшний день „Лолита“ – лучшая из написанных мною книг. Я спокоен в моей уверенности, что это серьезное произведение искусства и ни один суд не сможет доказать, что она порочна и непристойна. „Лолита“ – это трагедия. Трагическое и непристойное исключают друг друга».
К осуществлению замысла этого романа Набоков шел постепенно. Еще в 1924 году он написал на русском языке рассказ «Волшебник», в котором впервые использовал основной мотив романа. Через девять лет он вновь обратился к первоначальному замыслу, но только в 1954 году довел работу до конца. Имя главной героини, двенадцатилетней девочки Лолиты, вынесенное в название романа, вызывает ассоциацию с образом Лилит – апокрифическим персонажем, женщиной-демоном, а по некоторым версиям, и просто оборотнем. Лолита оказывается «маленьким смертоносным демоном» для героя романа – писателя Гумберта Гумберта. Фабула романа построена на истории совращения героини, сюжет – на путешествии героев по Америке. Выстраивая роман подобным образом, Набоков апеллирует к культуре прошлого – роману А. Прево «Манон Леско». На это указывает и перекличка подзаголовков романа Набокова «Исповедь светлокожего вдовца» и А. Прево «Исповедь падшей женщины». «Лолита» стала своеобразным завершением творческих исканий Набокова.
Обобщением психологического опыта писателя стали его воспоминания. Мемуаристика Набокова существенно отличается от традиционных образцов этого жанра. Писатель идет не по пути последовательной фиксации конкретных событий своего детства, а стремится показать себя частью некоторого всеобщего времени. Первой мемуарной книгой писателя стала повесть «Убедительное свидетельство» (1951), напечатанная на английском языке в США. В 1954 году писатель выпустил русский вариант этого произведения под заглавием «Другие берега». В послесловии автор отметил, что «предлагаемая русская книга относится к английскому тексту, как прописные буквы к курсиву или как относится к стилизованному профилю в упор глядящее лицо». В ноябре 1965 года писатель вновь вернулся к своим мемуарам. В январе 1967 года они вышли на английском языке под заглавием «Память, говори» (1966). Формально писатель соединил свою последнюю книгу с материалом мемуарных очерков, опубликованных в 1930-е годы. Хронологические рамки повествования – от первых лет жизни до отъезда в Америку.
Особую страницу в творчестве Набокова составляют работы по истории литературы. Они объединены в два однотомника; один посвящен русской культуре, второй – западноевропейской. У писателей он ценил прежде всего «феномен стиля», поэтому выше всех ставил Пушкина.
В 1964 году Набоков выпустил трехтомные примечания к собственному переводу «Евгения Онегина», где шаг за шагом, строка за строкой комментирует роман. По словам писателя, в этом переводе «ради точности он пожертвовал всем: красотой, благозвучием, ясностью, хорошим вкусом, нормами современного словоупотребления и даже правилами грамматики». Набоков перевел Пушкина белым стихом с едва заметной ямбической основой.
В 1960 году писатель вернулся в Европу и поселился в Швейцарии в курортном городке Монтре. Здесь он прожил последние семнадцать лет своей жизни, здесь его и похоронили неподалеку от Женевского озера.