Однажды к боярину пришел преподобный Стефан Махрищский, и Козма открыл ему свою душу. Стефан стал уговаривать боярина, чтобы тот отпустил юношу, и уже вскоре Козма прибыл в Симонов монастырь к архимандриту Феодору. Уступив настоятельной просьбе Стефана, архимандрит постриг Козму в иночество с именем Кирилл и поручил его подвижнику Михаилу. Ночью старец читал Псалтирь, а юный монах клал по его указанию поклоны, но по первому удару колокола всегда шел к заутрени. А потом попросил у наставника дозволения вкушать пищу один раз в три дня, но старец нашел это неудобным и сказал, чтобы Кирилл разделял трапезу вместе со всеми братиями, только никогда бы не ел досыта. И инок так мало стал вкушать пищи, что уже еле ходил. Тогда настоятель назначил ему новое послушание в хлебне, и Кирилл усердно носил воду, рубил дрова, раздавал хлеб.
Иногда в Симоновскую обитель приходил преподобный Сергий, часто беседовавший с Кириллом о спасении души. Инок 9 лет трудился в хлебне, стяжав за это время большое уважение всей братии. Однако, опасаясь соблазнов славы человеческой, он стал временами юродствовать, за что настоятель наказал его 40-дневным постом, посадив на хлеб и воду, но Кирилл радостно принял это наказание. И как ни закрывал он себя, против своего желания он был посвящен в сан иеромонаха.
Однажды по своему обыкновению Кирилл молился Пресвятой Богородице, чтобы Она указала ему место спасения. И во время молитвы услышал голос: «Иди на Белоозеро – там тебе место», а потом среди ночи заблистал свет. Из окна Кирилл увидел озаренную к северу живописную местность и вскоре Кирилл с другом своим Ферапонтом отправился на Белоозеро, взяв с собой икону, перед которой молился.
Когда добрались они до места, то долго ходили по этим краям, а потом взошли на самую высокую гору Мауру, подошву которой омывают воды Сиверского озера. И Кирилл увидел здесь место, которое в видении было назначено ему для спасения. Сойдя с горы на площадку, окруженную лесом, он поставил крест, неподалеку от которого пустынники вырыли землянку. Ферапонт вскоре удалился в другое место, а Кирилл в своей подземной келье долго подвизался один. Лишь изредка посещали его окрестные крестьяне.
Когда в Симоновой обители узнали, куда удалился Кирилл, то к нему на Белоозеро пришли иноки Зеведей и Дионисий. Вслед за ними – еще несколько монахов, а также окрестные жители, которые просили удостоить их иночества. И Кирилл увидел, что время его безмолвия кончилось. В 1397 г. он поставил храм в честь Успения Пресвятой Богородицы и завел строгое общежитие, подавая всем пример своей жизнью.
Кирилло-Белозерский монастырь был общежительным не на словах, а на деле. Так, в кельях иноки ничего своего не держали, кроме икон и книг, даже пить воду ходили в трапезную. И следуя примеру афонских монахов, никогда не запирали свои кельи. В церкви совершалось строгое, тихое пение: каждый инок благоговейно стоял на месте, указанном ему игуменом. На трапезе все сидели тихо и безмолвно и, вкушая пищу, внимательно слушали божественное чтение. Пища и питье для всех были одинаковыми, в кельях пищу никто не вкушал, разве что только по немощи и старости инок не мог прийти в трапезную.
Общежительное правило запрещало монахам просить у мирян подаяние. Когда случился неурожай, и иноки просили у Кирилла разрешение послать за хлебом, он отвечал: «Бог и Пречистая Богоматерь не забудут нас, а иначе зачем и жить нам на земле?». Нестяжательство отца Кирилла отразилось и в монастырском уставе: он запрещал обители приобретать села. Таким образом, на рубеже XV–XVI вв. монастырь поддерживал нестяжателей, которые проповедовали аскетизм и отказ церкви от земельной собственности. К середине же XVI в. обитель присоединилась к иосифлянам, идеологом которых был Иосиф Волоцкий. В борьбе с нестяжателями они отстаивали незыблемость церковного учения и защищали церковно-монастырское землевладение.
Русские цари и князья всегда рассматривали Кирилло-Белозерский монастырь как один из важных стратегических пунктов на севере России, в том числе и в политической борьбе с Великим Новгородом. Иван Грозный три раза посещал эту обитель, много жертвовал в нее, имел здесь собственную келью и даже желал принять монашеский постриг.
Во времена опричнины Кирилло-Белозерский монастырь привлекал своей отдаленностью и устойчивым положением многих лиц, попавших в опалу. Князья и бояре, попадавшие в немилость к Ивану Грозному, стремились обеспечить свое будущее в случае пострижения, поэтому жертвовали в обитель как земельные владения, так и ценные вещи (в том числе и книги). Но в это же время монастырь являлся и местом заключения и ссылок, например, здесь томились Вассиан Патрикеев, князь М. Воротынский, боярин Иван Шуйский и др. Пять лет здесь находился лишенный патриаршества Никон, переведенный сюда из Ферапонтова монастыря под более строгий надзор.