В сентябре 1925 года Сыроежкин участвовал в операции «Трест» по выводу в СССР и аресту английского разведчика Сиднея Рейли, который был участником так называемого «заговора послов», направленного на свержение советского правительства, в 1918 году заочно судим и объявлен «врагом трудящихся, стоящим вне закона РСФСР».
В 1928 году Сыроежкин был командирован в Якутию, где японские агенты из числа бывших белогвардейцев готовили вооруженное восстание с целью создания марионеточного правительства и отделения Якутии от СССР. Благодаря успешной контрразведывательной операции, проведенной Сыроежкиным и его подчиненными, заговор был ликвидирован.
В 1929 году вспыхнул вооруженный конфликт на Китайско-Восточной железной дороге (КВЖД), связывавшей Сибирь с Дальним Востоком. Сыроежкин выехал в Бурятию, где возглавил оперативный отряд по борьбе с местными бандитами.
В 1932 году коллегия ОГПУ наградила Сыроежкина именным оружием. В том же году он был направлен на ответственную работу в Белоруссию, где руководил ликвидацией подпольных националистических организаций. За проявленное мужество награжден золотыми часами.
После Белоруссии Сыроежкин получил новое назначение, на этот раз – в Ленинград. Там он участвовал в контрразведывательных операциях по ликвидации созданных германской разведкой шпионских и террористических групп. Эти группы действовали под прикрытием нескольких германских коммерческих представительств. При проведении оперативных мероприятий Сыроежкин выезжал по линии ИНО ОГПУ в Германию, Норвегию, Финляндию и Швецию.
В 1936 году Григорию Сергеевичу за «особые оперативные заслуги и боевые подвиги» было присвоено специальное звание старшего майора госбезопасности, что соответствовало воинскому званию генерал-майора.
В связи с разразившейся в Испании летом 1936 года гражданской войной, в которой мятежники генерала Франко противостояли вооруженным силам республиканского правительства, Политбюро ЦК ВКП(б) в середине сентября месяца приняло решение оказать республиканскому правительству всестороннюю поддержку. На борьбу с фашистами в Испанию стали направляться добровольцы-коммунисты. Среди них были и советские чекисты, в том числе будущие Герои Советского Союза Станислав Ваупшасов, Кирилл Орловский, Николай Прокопюк, Александр Рабцевич.
Григорий Сыроежкин написал три рапорта на имя руководства НКВД, прежде чем получил разрешение на отъезд.
Используя свой богатый оперативный опыт, Сыроежкин, являвшийся сотрудником резидентуры НКВД, занимался подготовкой специальных партизанских и диверсионных групп республиканской армии для ведения борьбы в тылу франкистов. По его инициативе были созданы партизанские отряды, батальоны, бригады. Осенью 1937 года они были объединены в знаменитый 14-й специальный корпус, который осуществлял боевые операции на всех фронтах вплоть до окончания гражданской войны в стране.
Являясь старшим военным советником командира корпуса Доминго Унгрия, Сыроежкин организовал разведывательно-диверсионную школу, в которой бойцы обучались методам партизанской борьбы. Он сам неоднократно лично участвовал в выполнении специальных заданий командования в тылу врага. За проявленное мужество был награжден орденом Ленина.
В Испании Сыроежкин встретил сына Бориса Савинкова. Лев Борисович Савинков вырос в эмиграции, работал шофером во Франции. С началом гражданской войны в Испании отправился добровольцем на борьбу против франкистов. Отважно сражался в Интернациональной бригаде. Сыроежкин способствовал тому, что Лев Савинков стал капитаном республиканской армии. Осенью 1938 года, накануне поражения республиканцев, Сыроежкин переправил его во Францию. Во время оккупации Франции Лев Савинков активно участвовал во французском движении Сопротивления. В августе 1944 года он в составе группы из отряда «Союза русских патриотов» водрузил красный флаг над зданием советского посольства в Париже.
В 14-м специальном корпусе республиканцев Сыроежкина называли Грегорио Грандэ. Бойцы обращались к нему: команданте Грегорио. Сыроежкин был всеобщим любимцем. Товарищи по вооруженной борьбе с фашизмом ценили его за смелость, честность, профессиональное мастерство, доброе, человеческое отношение к людям, бескорыстие.
В 1937 году на военнослужащих и чекистов в СССР обрушились репрессии. По так называемому «заговору генералов» были арестованы и осуждены многие видные руководители Красной Армии. Однажды в 1938 году в узком кругу сослуживцев Григорий Сыроежкин высказал свое мнение о невиновности Тухачевского и других военачальников. Он отметил, что многих из них он лично знает как честных и преданных командиров и готов головой ручаться за них.
Однако круг оказался не таким уж узким. На Лубянку полетел донос на разведчика. В конце 1938 года Сыроежкин был отозван в Москву под предлогом вручения ему очередного ордена.
8 февраля 1939 года Сыроежкин был арестован по обвинению в шпионаже в пользу Польши и участии в контрреволюционной организации.