Когда ночи стали холодными, Уэллс приехал в Дублин и на последние деньги купил билет на спектакль театра «Гейт». К счастью, среди статистов оказался знакомый студент. Он представил Орсона директору театра, и молодой человек получил первую роль. Здесь выяснилось, что у Уэллса незаурядный актёрский талант. После гастролей по Ирландии Уэллс отправился в Испанию. В Севилье он пишет детективы, «два дня в неделю, за триста долларов». Его в равной мере привлекали бои быков (Орсон выступал в роли тореадора под псевдонимом Американец) и писатель Сервантес.
Вернувшись в Америку, Уэллс благодаря протекции писателя Торнтона Уайлдера устроился актёром в передвижную театральную труппу, а 14 апреля 1936 года в гарлемском театре «Лафайет» состоялась скандальная премьера спектакля «Макбет» в его постановке. Действие трагедии было перенесено на Гаити. Все роли исполняли чернокожие актёры, а место ведьм заняли жрецы культа вуду, чей барабанный бой, если верить утверждению самого Уэллса, привёл к смерти критика Перси Хэммонда, посмевшего написать разгромную статью на спектакль. «Макбет», вызвавший возмущение у расистски настроенной аудитории, пользовался огромным успехом.
В 1937 году Уэллс вместе с Джоном Хаузменом организует на Бродвее театр «Меркюри». Первый же спектакль «Юлий Цезарь» (персонажи ходили по сцене в военной форме, намекая на режим «потомка цезарей» Бенито Муссолини) вызвал бурю негодования и упрёки в чрезмерной смелости обращения с классикой. Сам Уэллс играл роль Брута — интеллигента-либерала в потрёпанном пальто.
В октябре 1938 года театр «Меркюри» был приглашён для постановки радиокомпозиции по роману Герберта Уэллса «Война миров». Чтобы оживить спектакль, Уэллс переносит действие в США: в текст были вставлены имена реально существующих людей — полисменов, начальников станций, губернатора штата и т. д.
30 октября, в канун «Дня всех святых», Уэллс сообщил слушателям о том, что марсиане приземлились в штате Нью-Джерси и начали захват территорий. Специальный корреспондент Джек Вексли имитировал репортаж с места событий, а один из актёров голосом Франклина Рузвельта призвал американцев оставаться сплочёнными и не впадать в панику. Розыгрыш удался на славу: тысячи и тысячи людей бросились на улицу. Все дороги были забиты автомобилями, в которых сидели перепуганные янки, обмотавшие головы мокрыми полотенцами, чтобы уберечь себя от нервно-паралитических газов. Власти приказали всем радиостанциям каждые десять минут объявлять, что это только радиоспектакль.
На следующее утро газеты пестрели заголовками: «Орсон Уэллс посеял панику», «Марсианская атака в радиопостановке повергла тысячи в ужас», «Радиослушатели в панике — они спасаются от марсиан»… Молодой театральный деятель сразу сделался знаменитостью.
В 1939 году совместно с Роджером Хиллом Уэллс издаёт сборник пьес Шекспира, поставленных театром «Меркюри», сопроводив их собственными рисунками. В том же году он выпускает спектакль «Пять королей» — монтаж четырёх исторических пьес Шекспира («Генрих IV», «Генрих V», «Генрих VI» и «Ричард III»), причём сам играет роль Фальстафа. Позже, в начале 1950-х годов, в разгар дискуссий по поводу экранных и сценических воплощений шекспировских трагедий, Уэллс с вызовом писал, что если бы ему надо было показать Гамлета вертящимся на трапеции или плавающим в аквариуме, то он, ни минуты не сомневаясь, так бы и поступил.
Молодым режиссёром заинтересовался Голливуд. Уэллс требовал контракта, обеспечивающего ему творческую свободу. После долгих переговоров такой контракт был подписан. На студии «РКО» 24-летний Уэллс получил уникальную возможность быть одновременно и автором, и актёром, и режиссёром.
Правда, вскоре выяснилось, что темы, интересовавшие Уэллса, «не годились», его сценарии не нравились, знаменитости отказывались у него сниматься, а руководство студии не решалось финансировать картину без кинозвёзд…
В течение одиннадцати месяцев шли споры. Впрочем, Уэллс не терял времени и напряжённо изучал кинотехнику и киноискусство. С особым вниманием он смотрел фильмы выдающихся режиссёров мира, причём некоторые из них шесть-семь раз.
Наконец 30 июля 1940 года он приступил к съёмкам фильма «Гражданин Кейн». На все основные роли Орсон пригласил актёров театра «Меркюри». Съёмки продолжались четыре месяца; затем Уэллс монтировал и озвучивал фильм. В январе «Гражданин Кейн» — режиссёрский дебют Уэллса в кино — был закончен.