…Умирает мультимиллионер Чарлз Фостер Кейн (его сыграл сам Уэллс), владелец гигантской медиаимперии. Перед смертью он прошептал: «Бутон розы!..» Репортёр кинохроники Томпсон берётся выяснить, что значили эти последние слова шестого по богатству человека Америки. Какой тайный смысл заложен в них? Томпсон читает главы неопубликованных мемуаров покойного опекуна Кейна, встречается с другом юности газетного магната, с его второй женой, с дворецким. Зритель видит Кейна и мальчиком, и юношей, и взрослым мужчиной в расцвете сил, и стариком на закате жизни. В итоге выясняется, что «бутон розы» — всего лишь торговый знак фирмы, изготовлявшей детские санки, какие были когда-то у маленького Кейна.
Рассказывая историю Кейна, Уэллс и его соавтор Герман Манкевич многое почерпнули из биографии газетного магната Уильяма Рэндольфа Херста. Узнав об этом, миллиардер обещал продюсерам большие деньги, если они уничтожат негатив. Фильм тем не менее вышел в прокат, но газеты Херста сделали всё, чтобы его потопить.
«Гражданин Кейн» стал признанным шедевром, а по мнению некоторых критиков и режиссёров — лучшим фильмом за всю историю кино.
Съёмку своей второй картины — «Великолепные Эмберсоны» (1942) по роману Таркингтона — Уэллс окончил в то время, когда падали бомбы на Пёрл-Харбор. Затем он принял участие как актёр, сценарист и продюсер в создании детективного фильма «Путешествие в страх» (1942, режиссёр Норман Форстер).
В это время в Голливуде повели борьбу с расточительством. Из «Эмберсонов», ещё не смонтированных, вырезали (без ведома автора) несколько важных сцен и объявили фильм коммерческим провалом. Уэллса обязали оплатить переделки «Путешествия в страх» и грубо выставили за двери «РКО».
Происходят перемены и в личной жизни режиссёра. 7 сентября 1943 года Орсон заключил брак с кинозвездой Ритой Хейуорт (его первая жена, светская красавица Вирджиния Николсон, происходила из высшего чикагского общества, у них был сын Кристофер).
Уэллс продолжал работать на радио как автор и актёр (а во время войны и как публицист-обозреватель), принимал участие в концертах для отбывающих на фронт солдат — он показывал фокусы. 7 июня 1944 года, всего через сутки после высадки союзников, Орсон вёл захватывающий репортаж из Нормандии.
Уэллс был либералом левого толка и поддерживал прогрессивные преобразования президента Рузвельта, являясь членом его знаменитого «мозгового треста». Президент даже советовался с ним по поводу своих речей. Орсон участвовал в предвыборной кампании Рузвельта.
В Голливуде же новых контрактов ему не предлагают. Уэллс много пьёт. В декабре 1944-го Рита родила дочь Ребекку, но это не спасает их давший трещину брак.
Для встреч с актрисами Орсон снимал квартиру на территории компании «МГМ». Осенью 1945 года Хейуорт объявляет, что расстаётся с мужем. Официально они разведутся 10 сентября 1947 года. Позже избранницами Уэллса будут Ирта Китт, которую он называл «самой волнующей женщиной на свете», и югославская актриса Ойя Кодар.
С января 1945 года Уэллс ведёт рубрику политических новостей в ряде центральных газет, а после войны совмещает работу в театре с деятельностью на телевидении. Наконец благодаря личной поддержке известного продюсера Сэмюэля Спигеля ему удалось вернуться на киностудию в роли постановщика. Правда, условия были жёсткие: Спигель контролировал не только монтаж, но и съёмки. Возможно, именно по этой причине антифашистский фильм «Чужестранец» (1946) о поимке в Америке беглого нациста не стал лучшим произведением Уэллса, хотя и здесь чувствуется рука мастера.
В 1948 году Орсон получает возможность поставить ещё две картины — «Леди из Шанхая» и «Макбет». После неудачного проката обеих картин режиссёр вынужден был переехать в Европу.
Париж, Лондон, Рим, Марокко, Венеция — Уэллс снимал и снимался всюду, где только имелась возможность.
За «Макбетом» выходит «Отелло» (1952), получивший на Каннском кинофестивале «Золотую пальмовую ветвь». На съёмки фильма в различных концах света ушло около четырёх лет.
В 1955 году Уэллс женится на Паоле Мори. У него рождается дочь Беатрис. Через два года режиссёр возвращается в Голливуд, где ставит «Печать зла», завершающую часть своеобразной трилогии, начатой лентами «Леди из Шанхая» и «Мистер Аркадин» (1955). На этот раз в основу сценария был положен детективный роман Уита Мастерсона «Знак зла». Однако основательная переработка, которой Уэллс подверг литературный первоисточник, вызвала недовольство голливудских продюсеров. Даже триумфальный успех картины в Европе их не успокоил.