Скоро начинается возвышение монастыря, которому жертвуют значительные вклады «на помин души» многие костромские бояре. Здесь упокоились основатель монастыря Захария и его потомки. Большие земельные угодья пожертвовал в 1528 г. монастырю могущественный костромич Федор Сабур, брат Соломонии, жены великого князя Василия III. Во второй половине XVI в. значительные милостыни передают обители возвысившийся род костромских Годуновых. Благодаря их финансовой поддержке скоро здесь разворачивается активное каменное строительство. Для руководства работами появляется даже монастырская должность «строителя», которую в это время занимал талантливый зодчий Гурий Ступишин. Первоначально в 1560 г. возводится новый пятиглавый Троицкий собор с приделами во имя Святого апостола Филиппа и Священномученика Ипатия. Он был небольшим, но именно в нем 14 марта 1613 г. будет призван на царство Михаил Романов. Монастырские стены становятся каменными с несколькими въездными воротами, среди которых выделялись Святые Парадные ворота с надвратной церковью во имя Великомученика Феодора Стратилата и великомученицы Ирины, возведеннных в честь святых царя Феодора Иоанновича и его супруги Ирины. Стены протянулись на 518 м, обезопасив обитель от врагов, которая превратилась в хорошо укрепленную цитадель на старой Ярославской дороге. В монастыре создается иконописная мастерская, формируется книжное собрание, включающее древние рукописи. Здесь хранилась и знаменитая Ипатьевская летопись. Обитель обладала богатейшим собранием иконописи и драгоценной церковной утварью. Сегодня многие вкладные годуновские иконы можно увидеть в фондах известных музеев, в том числе Костромского музея-заповедника, в Третьяковской галерее, Историческом музее, (рружейной палате Московского Кремля и т. д. К началу XVII в. обитель становится богатым феодалом-вотчинником, владея более 20 тыс. десятин земли и 400 селами, став четвертым среди крупнейших русских монастырей-землевладельцев. Игумену монастыря присваивается сан архимандрита.
Эпоха Смутного времени принесла обители тяжелые испытания. В 1608 г. монастырь был захвачен отрядами самозванца Лжедмитрия II, которые скоро осаждаются войсками народного ополчения. По всем правилам организуется осада крепости, вокруг стен роется ров. И лишь летом следующего года монастырь освобождается от захватчиков. Во время штурма от взрывов пострадают многие постройки, в т. ч. обе надвратные церкви и Троицкий собор. А уже в феврале 1612 г. Кострома благословит нижегородское народное ополчение, двинувшееся на Москву для окончательного освобождения страны от иноверцев. А в освобожденной столице Земский собор решит звать на царствие Михаила Романова, который пребывал тогда в костромской вотчине Домнино. Именно туда рвались поляки, которых погубил Иван Сусанин, спасая зарождавшуюся царскую династию.
Род Романовых был тесно связан с костромской землей, в первую очередь по линии матери, костромички Ксении Шестовой, ставшей в 1590 г. женой москвича Федора Романова. Да и у самих Романовых были немалые костромские угодья под Унжей.
По преданию, Михаил Романов со своей матерью, ставшей монахиней Марфой, в период Смуты провел в Ипатьевском монастыре несколько лет. Они жили скромно, в обычных келарских келиях, попав в опалу при Годунове.
Позднее, в 60-х гг. XIX в., келии будут отреставрированы в стиле древнерусского зодчества и нарядно расписаны по фасаду «в шахматы», превратившись в палаты бояр Романовых. Здесь сохранится посох Михаила Романова и запрестольный крест, с которым московское посольство призывало его на царство.