В V в., при царе Вахтанге Горгасали, вместо обветшавшей деревянной церкви сооружается новый каменный храм. Его отдельные фрагменты потом будут использованы при возведении следующего собора. Так, вставленные в подкупольные устои орнаментальные камни внутри нынешнего храма, а также каменные бычьи головы на восточном фасаде свойственны, по мнению искусствоведов, именно произведениям той эпохи. Проведенные археологические раскопки вскрыли остатки апсиды, древних колонн, установив четкие контуры базилики Вахтанга Горгасали, которая простоит до начала XI в., когда пришедшую в ветхость церковь снова перестроют.
В 1010–1029 гг. при каталикосе Грузии Мелхиседеке на этом месте воздвигается новый патриарший храм во имя Двенадцати Апостолов Христовых. На постройку кафедрального собора Мцхеты делают пожертвования многие правители грузинских царств. Посылает вклад и византийский император. Возводится крестово-купольный трехнефный храм, немного вытянутый по продольной оси и увенчаннный грациозным куполом, опирающимся на четыре мощных столба. Фасады его отделываются изысканными декоративными арками, типичными для грузинской архитектуры рубежа X–XI вв., придавая всему сооружению строгую и спокойную величавость. Карнизы, обрамления окон сплошь покрываются резным орнаментом. Высокие стены интерьера церкви тонко смягчаются сооружением хоров, придающими внутреннему пространству определенную легкость. Позднее, в XIII–XIV вв. в южный неф будет встроена небольшая часовня-ротонда — дань композиции храма Гроба Господня.
Со строительством храма связано несколько старинных преданий. По одному из них, зодчий Арсукидзе, возводивший храм, стал жертвой зависти и был оклеветан своим учителем, которого значительно превзошел в творчестве. Ему отрубают в наказание десницу Популярная в народе древняя легенда подтверждается рельефом правой руки, держащей угольник, и краткой надписью «Рука раба Божьего Арсукидзе, помяните», размещенной над центральной аркой северного фасада собора.
Храмовый комплекс в начале XI в. был обнесен каменной оградой с парадными воротами, на которых сохранилась строительная надпись инициатора строительства католикоса Мелхиседека. В настоящее время ворота восстановлены, радуя посетителей величием архитектурно-декоративного оформления.
Храм «Свети-Цховели» неоднократно разрушался полчищами завоевателей, разделяя печальную судьбу многострадальной Грузии, но каждый раз восстанавливался. Следы переделок и сейчас легко обнаруживаются специалистами. Особенно пострадал собор в конце XIV в., при нашествии Тамерлана, по повелению которого были подрублены устои храма, но он, несмотря на это, устоял. При грузинском царе Александре (1413–1442) собор был полностью восстановлен по старому плану, следы восстановлений которого легко читаются в западной части постройки. И в дальнейшем в храме будут проводиться многочисленные переделки. Существующий ныне шатер купола будет установлен в 1656 г., а окончательный вид собор приобретет в XVIII столетии при царе-историке Вахтанге V. В том же веке, по приказу царя Ираклия II, храм окружается квадратной в плане крепостной стеной с несколькими небольшими башнями.
Уже после присоединения Грузии к России, в 30-е гг. XIX в., на Кавказ прибудет император Николай I. К его царственному визиту в храме проводится скоропалительный ремонт, во время которого сносятся обветшавшие боковые арочные галереи, во многом изменив внешний облик храма, а также забеливаются остатки древних фресок на внутренних стенах храма.
В XIX в. поновляются многие храмовые росписи. Так, величественная фигура сидящего на троне Христа и архангелов в апсиде переписываются. по старому контуру росписи XI в. Только по ней одной можно уже представить грандиозный масштаб первоначальной фресковой живописи. Отреставрированные сохранившиеся фрагменты росписей в интерьерах собора выполнены в основном в XVI–XVII вв. На южной стене сохранилась даже греческая надпись, подтверждающая, что композиция на текст псалма «Всякое дыхание да славит Господа» исполнена в XVII в. На юго-восточном подкупольном устое сохранилась фреска царицы Мариам с сыном, восстановившей обрушившийся купол храма в 1656 г. Росписи XVII в., многие эпизоды которых повествуют о принятии христианства Грузией, проводились под руководством художника Григория Гулджаварасашвили. Цикл этих композиций, построенных на традициях грузинской школы, вызывает особый интерес. Перед нами предстает первый христианский царь Мириан перед храмом «Свети-Цховели», царица Нана со свитой, вознесение Живоносного Столпа, иудей Элиос со священным хитоном в руках и другие исторические эпизоды.
Невысокая алтарная преграда с глухим парапетом из резных плит реконструирована и установлена в 1972 г. вместо многоярусного резного иконостаса XIX в., во многом искажавшего привычное оформление интерьеров в древнегрузинском храмовом зодчестве.