Уже в IV–V вв. на Афоне появились первые монастыри, и уже с этого времени святые отцы положили закон, воспрещающий доступ на Святую Гору лицам женского пола. К IX в. Афон становится одним из известных православных духовных центров, где сосредотачиваются обители, находящие здесь уединенный покой от мирской суеты. В 971 г. византийский император Иоанн I Цимисхий закрепил своим хрисовулом за афонскими монахами право владения полуостровом «на вечные времена». К этому времени знаменитые центры монашества в Египте и Палестине утрачивают уже свое первенство, из-за разорения обителей и притеснений на территориях, завоеванных арабами. Из нового центра, со Святой Горы, потекут теперь «реки монашества» в славянские страны — в Моравию, Сербию и на Русь. Основателем Киево-Печерской лавры станет святогорец преподобный Антоний Великий, принесший благословение святых старцев на берега Днепра. Афон всегда будет особо почитаем православным миром. Здесь подвизались не только греки, но и славяне: сербы, болгары, румыны, русские. Уже в IX в., во времена святого равноапостольного князя Владимира, известно существование монастыря Ксилургу (Древоделя), где обитали русские монахи с другими насельниками. Существует предание, что византийский император Алексей Комнин в 1081 г. даже повелел Святой Горе передать эту обитель в собственность русов, коих здесь стало большинство. В Ксилургу сохранился древнейший русский храм, освященный в честь Успения Богородицы. Обитель процветала материально и духовно, и скоро стала тесна для пребывания увеличившегося братства. В 1169 г. инокам Богородичной обители, общим согласием священного собрания высшей власти на Святой Горе, передается для благоустроения запустевший монастырь, где был освящен храм во имя святого Пантелеймона. Он имел второе наименование — обители Фессалоникийца или солунцев. Прежний монастырь остался за русскими, который скоро стал скитом. Новая обитель была более значительных размеров, но в совершенном разрушении. Под руководством игумена русов Лаврентия обитель быстро возрождается и получает наименование Русика. Здесь, около 1186 г., принимает монашеский постриг сербский царевич, ставший со временем национальным героем, святым Саввой Сербским, особо почитаемым в балканских странах. Позже, вместе со своим также принявшим монашество отцом они основывают на Афоне сербский монастырь Хиландар.
Монголо-татрское иго на Руси во многом прервало связи обители с родиной. Но на протяжении XII–XV вв. заботу о русской обители проявили могущественные сербские правители, сделавшиеся ее ктиторами. Щедрое покровительство монастырю оказал сербский царь Стефан Душан Сильный, приславший в дар в 1347 г. святую главу великомученика Пантелеймона. Также он назначил «честной обители Россов» несколько сел, ввиду «от Руси бесконечного оставления». На щедрые пожертвования в это время в монастыре строится новый храм, трапезная и прочее необходимое для монашеского устроения. В духовной жизни Афона в это время блистают такие светочи богословия как Григорий Синаит и Григорий Палама, оказавшие огромное влияние на развитие исихазма. К середине XIV в. Пантелеймонова обитель достигает значительного расцвета, однако большинство братства в русской обители становятся выходцы из Сербии. Сербы в это время главенствовали и в других монастырях Афона. Однако турецкие завоевания Византии и Балкан полностью изменили былое благополучие.
В XV в. вновь начинают возобновляться связи Руси с Афоном. Святую Гору посещают преподобный Нил Сорский с учеником Иннокентием, иеродиакон Троице-Сергиевой лавры Зосима, старец Митрофан Бывальцев и многие русские паломники. Игумен Иоанн занимается здесь переписыванием славянских рукописей для пополнения библиотеки Николо-Угрешского монастыря. В начале XVI в. устанавливаются постоянные связи обители с Московией. В 1509 г. великий князь Василий III дарует жалованной грамотой право обители раз в четыре года присылать монахов для сбора пожертвований. Этим монастырь пользовался вплоть до конца XVII в. Но обременительные турецкие налоги, их притеснения и постоянная нехватка средств вынуждают монастырь скоро отказаться от части своих земельных угодий. Так описывал положение обители ее игумен в письме к русскому царю: «Ныне монастырь Святого Пантелеймона имеет на себе много долга, святое же царство твое далеко, а мы здесь, в турецких руках, многое от них насилие терпим, и помощи у нас нет… Великий Государь, созижди другую половину ограды и келий для иноков, дабы не опустело твое богомолье при твоем царстве». Щедрые вклады начинают посылаться при Иоанне Грозном и сыне его Федоре Иоанновиче, доходящие порой до огромных сумм для того времени, в 200 и даже 500 рублей, а также разнообразная церковная утварь на поминовение членов царской семьи.