Признавая систему взаимозависимостей Вальраса, Леонтьев впервые применил на практике анализ общего равновесия в качестве инструментария при формировании экономической политики. Предложенная Леонтьевым алгебраическая теория анализа «затраты—выпуск» сводится к системе линейных уравнений, в которых параметрами являются коэффициенты затрат на производство продукции. Реалистическая гипотеза и относительная простота измерений определили большие аналитические и прогностические возможности метода «затраты—выпуск». Леонтьев показал, что коэффициенты, выражающие отношения между секторами экономики (коэффициенты текущих материальных затрат) могут быть оценены статистически, что они достаточно устойчивы и что их можно прогнозировать. Более того, Леонтьевым было показано существование наиболее важных коэффициентов, изменения которых необходимо отслеживать в первую очередь.
Расчёты по методу Леонтьева (в нашей науке их стали называть экономико-математическими методами межотраслевого баланса) требовали современной вычислительной техники, без которой решение линейных уравнений оказывалось за пределами возможного. Начиная с 1933 года Леонтьев сосредоточился на преодолении этих трудностей путём сбора коэффициентов для 44-отраслевой таблицы «затраты—выпуск» (около 2000 коэффициентов). Поскольку решение системы, состоящей из 44 линейных уравнений, было в то время невозможно, он объединил для расчётных целей 44 отрасли в 10. Для проверки стабильности коэффициентов текущих материальных затрат в США были составлены межотраслевые балансы за 1919–1929 годы. Результат этого исследования под названием «Количественный анализ соотношений „затраты—выпуск“ в экономической системе США» был опубликован в 1936 году. Центральное место в нём занимала таблица коэффициентов, составленная для экономики США в 1919 году, размерностью 41x41. Примерно в это время Леонтьев тесно сотрудничал с профессором Массачусетского технологического института Джоном Б. Вилбуром — изобретателем компьютера, способного решать системы из девяти линейных уравнений. Леонтьев свёл 41-размерную матрицу к 10-размерной и использовал компьютер Вилбура для получения коэффициентов полных затрат валовой продукции на производство единицы конечной продукции. Возможно, он был первым, кто применил компьютер в исследовании экономических систем.
В 1941 году была составлена 41-размерная таблица межотраслевых потоков, рассчитанная для 1929 года, которая затем также была агрегирована в 10-размерную. На её основе Леонтьев рассчитал объёмы выпуска валовой продукции, необходимые для удовлетворения конечного спроса (валовое накопление, текущее потребление, правительственные закупки). Обе межотраслевые таблицы были опубликованы в монографии «Структура американской экономики в 1919–1929 гг.: эмпирическое применение анализа равновесия». Сравнение таблиц Леонтьевым давало возможность проверить устойчивость коэффициентов материальных затрат и выяснить возможности эффективного прогнозирования. Оно, однако, не позволяло прийти к однозначному выводу, частично из-за отсутствия достаточно чётких критериев устойчивости оцениваемых коэффициентов. Тем не менее межотраслевые таблицы были признаны вполне целесообразными, а их создатель был приглашён в Статистическое бюро занятости США в качестве консультанта. С помощью метода «затраты—выпуск» бюро составило таблицу, включающую четыреста отраслей, которая была использована для прогнозирования занятости населения в послевоенный период.
В 1944 году Леонтьев составил таблицу коэффициентов текущих материальных затрат за 1939 год и, сопоставив её с предыдущими, обнаружил достаточную степень устойчивости большинства коэффициентов за два десятилетия. Используя последнюю таблицу, он опубликовал в 1944–1946 годах три статьи в журнале «Ежеквартальник по политической экономии», где с помощью своего метода дал оценку влиянию занятости, заработной платы и цен на выпуск валовой продукции по отдельным отраслям американской промышленности.