С конца сороковых годов, после основания Гарвардского проекта экономических исследований с целью применения и распространения метода «затраты—выпуск», особое внимание Леонтьев уделял развитию межрегионального анализа «затраты—выпуск» и составлению матрицы инвестиционных коэффициентов, с помощью которых можно было бы судить о последствиях изменения конечного спроса на инвестиции. Этим было положено начало динамическому методу «затраты—выпуск», на основе которого стало возможным анализировать экономический рост. Результаты исследований были опубликованы в книгах Леонтьева «Структура американской экономики, 1919–1939 гг.: эмпирическое применение анализа равновесия» (1951) и «Исследования структуры американской экономики» (1953). Одним из важнейших результатов этих исследований стал т. н. «парадокс», или «эффект Леонтьева», заключающийся в том, что если принять во внимание прямые и косвенные затраты в процессе воспроизводства, то экспорт для США оказывается более трудоёмким и менее капиталоёмким, чем импорт. Это означает, что хотя в США очень сильна инвестиционная сфера и высока заработная плата, они импортируют капитал и экспортируют труд.
На протяжении пятидесятых и шестидесятых Леонтьев совершенствовал свою систему. С появлением более сложных компьютеров он увеличивал количество секторов экономики, подлежащих анализу, освобождался от некоторых упрощающих допущений, прежде всего от условия, что технические коэффициенты остаются неизменными, несмотря на изменение цен и технический прогресс. На основе метода «затраты—выпуск» Леонтьева и сотрудники Гарвардского проекта экономических исследований проводили оценки инфляционного влияния в регулировании заработной платы, рассчитывали затраты на вооружение и их воздействие на разные отрасли экономики, осуществляли прогнозирование темпа роста отраслей экономики и необходимые для этого капитальные вложения.
Поскольку метод «затраты—выпуск» доказал свою полезность в качестве аналитического инструмента в сфере региональной экономики, шахматные балансы по методу Леонтьева стали составляться для хозяйства отдельных американских городов. Постепенно составление таких балансов стало стандартной операцией. Управление межотраслевой экономики в составе министерства торговли США, например, начало публиковать такие балансы каждые пять лет. ООН, Всемирный банк и большая часть правительств различных стран мира, включая СССР, взяли на вооружение метод Леонтьева в качестве важнейшего метода экономического планирования и бюджетной политики. Он стал главной составной частью систем национальных счетов большинства стран мира, применяется и совершенствуется до сих пор правительственными и международными организациями и исследовательскими институтами во всём мире. Анализ по методу «затраты—выпуск» признан классическим инструментом экономического анализа, а его автор считается учёным, внёсшим крупнейший вклад в экономическую науку XX века.
В течение всей своей научной деятельности Леонтьев неукоснительно следовал принципу, что экономические понятия бессмысленны и могут лишь вводить в заблуждение, если соответствующие процессы нельзя оценить реально, с помощью экономической практики. Современную экономическую науку он рассматривает как прикладную, эмпирическую, реальная польза которой оценивается в зависимости от того, как экономические теории применяются в реальной жизни. Теоретизирование, по словам Леонтьева, требует вдохновения и технических навыков, а сбор фактов — в частности, для разработки сложных моделей — гораздо больше пота и слёз и всегда увеличивающегося объёма времени и затрат.
Неудивительно, замечает он, что мы сталкиваемся с избытком теоретических моделей и недостатком данных, необходимых, чтобы эти модели не остались на бумаге. С особой осторожностью рекомендовал Леонтьев относиться к использованию в экономическом анализе математических моделей, полагая, что сложные математические конструкции формального свойства мало способствуют постижению структуры и принципов функционирования реальной экономической системы. Соотношению экономической теории и прикладных исследований он посвятил свою речь после избрания его президентом Американской экономической ассоциации в 1970 году.
В своём президентском послании Детройтской экономической ассоциации он объявил, что «порок современной экономики — не равнодушие к практическим проблемам, как полагали многие практики, а полная непригодность научных методов, с помощью которых их пытаются решать». И, пожалуй, самым ярким примером этой непригодности стала неспособность экономистов предвидеть экономический крах коммунизма.