Некоторые ученые считают, что количество жителей Эфеса превысило 250 тысяч человек во времена Эфеса III, что делало его, возможно, четвертым по величине (первый – Рим; второй – Александрия; третий – Антиохия). Этот большой город был оплотом экономики в Малой Азии и оправдывал титул главного метрополиса Азии, хотя есть свидетельства того, что в целом экономическое положение региона постепенно ухудшалось.
Согласно археологическим источникам, греческие переселенцы прибыли на территорию, на которой позднее появился Эфес, в XI в. до н. э. По греческим преданиям, основателем города считается Андрокл, сын Кодра, легендарного последнего афинского царя. Этот персонаж проявил завидную прозорливость: выбрал место для основания города неподалеку от святилища местной малоазийской богини, которой уже многие столетия поклонялись племена соседних регионов. Греки благоразумно приняли и поддержали священный статус этого места, но уже как богини Артемиды (Артемис), входившей в число двенадцати «старших» олимпийских богов.
После разгрома Лидийского царства персами Эфес вместе с другими полисами Ионийского побережья Малой Азии попал под контроль персов. Правление их было значительно более жестким. Они не очень считались с греческими традициями и постоянно повышали налоги. Поэтому в 499 г. до н. э. Эфес принял участие в восстании греческих полисов западного побережья Малой Азии против персов (Ионийское восстание). В 498 г. до н. э. недалеко от города произошла битва, в которой греческие войска потерпели поражение от персов. В целом события развивались неудачно для греков, и к 493 г. до н. э. восстание было подавлено. В наказание и назидание персы полностью разрушили город, ставший зачинщиком восстания, – Милет. Эфес вернулся под власть персов, но избежал таких тяжелых последствий. Впрочем, власть персов продержалась здесь совсем недолго. В последующие 100 лет Эфес сохранял свою политическую самостоятельность, постоянно маневрируя между двумя основными центрами силы греческого мира – Афинами и Спартой, которые боролись между собой за контроль над Ионийским побережьем Малой Азии. К 80 г. IV в. до н. э. оба этих центра истощили свои силы, и Персидское царство вернуло себе контроль над Ионией, в том числе и Эфесом. Однако в последний раз и ненадолго. В 334 г. до н. э., после победы над персидской армией в битве при Гранике, в Эфес вошел Александр Македонский. Все местные жители немедленно продемонстрировали горячую любовь и покорность культурно более близкому правителю, устроив показательное побиение камнями до смерти персидского наместника и его семьи. После смерти Александра, в 323 г. до н. э., началась жестокая борьба за раздел созданной им империи между его соратниками (диадохами, по-гречески «наследниками). В результате западная часть Малой Азии, включая Эфес, досталась Лисимаху, который входил в близкое окружение Александра и командовал конницей македонской армии. В 301 г. до н. э. он сделал Эфес столицей своего государства.