Новый город был назван Арсиноя – по имени последней жены Лисимаха, дочери еще одного, более успешного диадоха – Птолемея I Сотера, основателя новой египетской династии. Арсиноя II была примечательной исторической личностью. После гибели Лисимаха она была женой царя Македонии Птолемея Керауна, потом вернулась в Египет, где стала равноправной соправительницей своего брата-мужа фараона Птолемея II и после смерти была обожествлена.
Благодаря усилиям Лисимаха город получил мощный импульс для развития, позволивший ему оставаться главным политическим, экономическим и культурным центром Малой Азии на протяжении нескольких сотен лет.
После смерти Лисимаха город, которому было возвращено прежнее имя Эфес, побывал столицей империи Селевкидов, частью империи египетской династии Птолемеев, частью Пергамского царства династии Атталидов.
В 129 г. до н. э. как часть пергамского царства Эфес вошел в состав Римской республики. Новые хозяева показались эфесцам гораздо более жесткими, чем прежние. Поэтому, когда царь Понтийского царства (занимало южное побережье Черного моря и западную часть Крыма) Митридат VI Евпатор начал войну с Римом и подошел к Эфесу, горожане и знать поддержали его. Эфесцы приняли активное участие в античном варианте «Варфоломеевской ночи» – массовом убийстве римских граждан и всех, кто говорил с латинским акцентом, невзирая на возраст, пол и социальный статус, прокатившемся по всем городам Ионии летом 88 г. до н. э. по приказу Митридата. Трупы убитых было запрещено хоронить, доносчиков на укрывшихся римлян ожидала награда, а оказавших жертвам помощь – наказание. Рабы получали свободу, если убивали своих римских хозяев, а должникам римлян прощалась половина долга. В Эфесе были убиты тысячи римлян, разрушены установленные римской властью монументы и памятники. Поэтому эта резня получила название «Эфесская вечерня». Однако норов нового правителя и особенно его военачальников очень скоро вызвал крайнее раздражение эфесцев. Когда один из командующих Митридатовыми войсками, Зенобий, подошел к городу, его армию не пустили в город, а сам Зенобий был брошен в городскую тюрьму и умерщвлен. Митридат наказал город, казнив несколько сот его представителей и наложив большой штраф. Однако, остро нуждаясь в союзниках, он сохранил за городом его самоуправляемый статус.
Войну с Римом понтийский царь проиграл. От прибывшего в город в 86 г. до н. э. победителя Митридата, римского полководца Луция Корнелия Суллы, отличавшегося свирепостью, ожидали жуткой кары. Однако он проявил большой прагматизм и ограничился финансовым наказанием, хотя и очень тяжелым. Город был вынужден выплатить большой штраф, а также повторно заплатить в римскую казну налоги, равные сумме налогов по последние 5 лет. Последствия этих финансовых санкций город ощущал еще длительное время. Марк Антоний, сделавший Эфес своей резиденцией в качестве проконсула римской Азии, тоже рассматривал город как большой денежный мешок.
Период испытаний для Эфеса закончился с воцарением в Риме Октавиана Августа (27 г. до н. э. – 14 г. н. э.), который сразу сделал Эфес столицей римской провинции Азия. Последующие 200 лет стали периодом, в течение которого Эфес достиг пика своего развития. В нем было построено много больших и роскошных зданий, остатки которых мы видим и сегодня, строились богатые жилые дома, была создана развитая городская инфраструктура (фонтаны, термы, акведук, большой театр и пр.). Знаменитый греческий оратор и философ Элий Аристид (II век) назвал храм Артемиды Эфесской «казнохранилищем всей Азии».