Встречные ветры помешали отряду Писарро двигаться на кораблях, испанцы высадились на берег и двинулись по направлению к современному городу Тумбесу. Индейские селения, попадавшиеся на пути, были полностью ими разграблены. Через некоторое время Писарро отправил два экспедиционных корабля на север, чтобы на награбленное золото купить оружие и навербовать наемников.
Поскольку людей в отряде стало меньше, генерал-капитан переправился на третьем паруснике на остров Пуно южнее Тумбеса. Так в июне 1532 года в Южной Америке появилась первая испанская военная база Сан-Мигель де Пиура. Вскоре возвратился корабль из Никарагуа, на котором прибыло около ста человек подкрепления.
Ко времени появления во владениях инков конкистадоров там только закончилась междоусобная война, сильно ослабившая страну. В начале XVI столетия верховный вождь Уайна Капак разделил империю инков на две части между сыновьями — Атауальпой и Уаскаром. Последний получил большую территорию, но его брат Атауальпа решил захватить столицу Куско и стать верховным инкой. Под стенами столицы произошло кровопролитное сражение. Войско Уаскара было разбито, а сам он убит. Новый верховный инка истребил весь его род и стал преследовать его сторонников. В этот момент в стране появился отряд Франсиско Писарро.
Когда до Атауальпы дошло известие о появлении в его владениях испанцев, разорявших индейские селения, он стал собирать войско. Верховный инка имел 200-тысячную армию. За военные успехи историки называют инков «римлянами Нового Света»: в стране было много крепостей, но индейцы никогда не видели лошадей и не имели понятия об огнестрельном оружии.
Писарро двинулся в Анды. Испанцев вели проводники-индейцы, и они уверенно продвигались к Куско. В отряде конкистадоров было 110 прекрасно вооруженных пехотинцев и 67 кавалеристов, у них имелись легкие пушки. 15 ноября 1532 года испанцы, преодолев вершины Анд, беспрепятственно вступили в оставленный жителями город Кахамарка и закрепились в нем. Перед городом уже стояло в походном лагере огромное войско Атауальпы. Верховный инка был абсолютно уверен в своем превосходстве над немногочисленными пришельцами.
Генерал-капитан Писарро действовал хитростью. Зная о том, что инки считали своего верховного вождя полубогом, до которого нельзя дотронуться даже пальцем, он пригласил Атауальпу на переговоры. Атауальпа в сопровождении нескольких тысяч легковооруженных воинов без защитных доспехов торжественно прибыл в лагерь конкистадора (тогда инки еще не боялись испанцев). Писарро приказал своим солдатам неожиданно напасть на телохранителей Атауальпы. Последовала кавалерийская атака и стрельба из аркебуз. Охрана была перебита, а верховного инку взяли в плен. Единственным раненым среди испанцев в том бою оказался сам Франсиско Писарро. Весть о захвате в плен полубога привела индейское войско, стоявшее под Каксамаркой, в такой ужас, что оно разбежалось.
Пленение верховного инки отрицательно отразилось на судьбе его империи. Недовольные властью инков индейские племена восстали, вновь заявили о себе приверженцы казненного Уаскара. В огромной стране воцарилась анархия. Испанцам это было только на руку. Франсиско Писарро потребовал от Атауальпы выкуп за освобождение. Тот пообещал конкистадору наполнить золотом комнату площадью в 35 квадратных метров на высоту поднятой руки, а чуть меньшее помещение — дважды наполнить серебром. Инки полностью внесли выкуп за своего вождя, но Писарро, получив баснословные сокровища, не сдержал данного слова и приказал казнить верховного инку. Затем испанцы беспрепятственно вступили в столицу империи, город Куско.
Генерал-капитан испанского короля действовал как опытный завоеватель. Он сразу же поставил во главе покоренного государства марионеточного правителя Манко — брата Уаскара. Небольшое войско конкистадоров всего за несколько лет покорило огромную территорию. Франсиско Писарро стал губернатором огромных владений в Южной Америке — большей части современных Перу и Эквадора, северной части Чили и части Боливии.
В 1535 году Франсиско Писарро, оставив управляющим в инкской столице Куско своего брата Хуана, двинулся с частью своего войска к берегу Тихого океана. Там он основал Лиму — «город королей». Десятки тысяч индейцев возводили по чертежам европейцев католические храмы и дворцы, порт и крепостные укрепления. Лима на несколько веков стала опорным пунктом Испанского королевства на Тихоокеанском побережье Южной Америки.
Но инки не смирились с захватом своей империи. Марионеточный правитель бежал из Куско и сумел собрать многотысячное войско. В феврале 1536 года Манко осадил столицу. Немногочисленный гарнизон испанцев был вынужден бороться с пожарами, которые инки вызывали метанием раскаленных камней, обернутых просмоленной ватой.