Мечников занимался все той же сравнительной эмбриологией. Для одного из наблюдений ученый избрал личинки морской звезды. Было это в 20-х числах декабря 1882 года. Илья Ильич поставил простой эксперимент: вставил в личинки небольшие растительные колючки (взял он их с рождественской елки). На следующее утро экспериментатор обнаружил, что вокруг колючек собрались подвижные клетки, стремившиеся уничтожить инородное тело. Мечников всерьез задумался над особенностями защитной реакции организма, пример которой ему удалось заметить. В другой раз ученый рассматривал через микроскоп водяную блоху, дафнию, пресноводное животное из подотряда ветвистоусых рачков. Он заметил, как в тело дафнии проникает бактерия в виде длинной палочки и как подвижные клетки опять немедленно окружили бактерию и поглотили ее. Теперь Мечников стал вести уже систематические наблюдения и зафиксировал, что, если бактерия не оказывается поглощенной подвижными клетками, дафния начинает болеть и умирает. Таким образом, Илья Мечников проник в тайну борьбы, которая постоянно идет в живом организме. Он доказал, что в организме людей и млекопитающих роль подвижных клеток играют белые кровяные тельца, обладающие способностью проникать через стенки капиллярных сосудов и пожирать бактерии. Мечников показал, какими защитными силами обладает организм и почему не всякое заражение бактериями заканчивается заболеванием. Венский коллега Ильи Мечникова Клаусс посоветовал назвать эти тельца фагоцитами (от греческого слова, означающего в переводе — «есть, поглощать»). Само же явление, описанное российским ученым, получило название фагоцитоз. Работа Мечникова дала мощный толчок развитию иммунологии.
Мечников был не первым ученым, обнаружившим, что лейкоциты у животных пожирают вторгшиеся организмы. Но до него считалось, что процесс поглощения служит главным образом для распространения чужеродного вещества по всему телу через кровеносную систему. Илья Ильич же отметил, что подвижные фагоциты у морских звезд не только поглощают инородные тела, но и разрушают ненужные организму ткани. А как опытный эмбриолог (и последовательный дарвинист) Мечников знал, что лейкоциты человека и подвижные фагоциты морской звезды имеют сходное происхождение. Отсюда ученый сделал вывод, что лейкоциты, подобно фагоцитам, на самом деле выполняют защитную, санитарную функцию.
В 1883 году на съезде русских естествоиспытателей и врачей Илья Ильич Мечников прочел свой знаменитый доклад «О защитных силах организма», в котором изложил основные положения фагоцитарной теории.
Но до окончательного признания было еще далеко. Приходилось выдерживать жестокую борьбу со сторонниками так называемой гуморальной теории иммунитета, считавшими, что центральную роль в уничтожении «пришельцев» играют определенные вещества крови, а не содержащиеся в крови лейкоциты. Илья Ильич вернулся в Одессу в 1886 году и возглавил здесь основанную совместно с Ф. Гамалеей Бактериологическую станцию. Он изучает действие фагоцитов собаки, кролика и обезьяны на микробы, вызывающие рожистое воспаление и возвратный тиф, разрабатывает вакцины против холеры кур и сибирской язвы овец. Но уже через год ученый вынужден снова покинуть Россию. Мечников не выдерживает давления со стороны менее талантливых коллег-врачей, которые упрекают его в отсутствии медицинского образования.
Впрочем, этот «недостаток» совершенно не волнует выдающегося ученого Луи Пастера. Он охотно принимает Мечникова в свой институт в качестве заведующего специально созданной для россиянина новой лабораторией. Там наш земляк и проработал до конца жизни. Здесь он издал в 1901 году один из главных своих трудов «Невосприимчивость в инфекционных болезнях».
Парижские исследования Мечникова внесли огромный вклад в развитие науки о природе иммунных реакций. Под руководством русского ученого работала целая плеяда талантливых ученых, была создана школа иммунологов. Так, один из учеников Мечникова Ж. Борде показал, какую роль играет комплемент (вещество, найденное в крови, которое активизировалось при появлении инородного тела) в уничтожении микробов. (Комплемент как бы «подготавливает» микроб к поглощению фагоцитами, делая работу последних более успешной.)