Из Германии Семирадский направился в Рим. Город оправдал его наилучшие ожидания. Генрих Ипполитович твердо решил жить и работать именно здесь. Он поселился в центре города, квартале художников и упивался городскими пейзажами, южной природой, колоритными типажами римлян. Он искренне полагал, что они очень похожи на древних римлян. А специально принаряжавшиеся для «ловли на живца» многочисленных иностранных скульпторов и живописцев профессиональные натурщики восхищали Семирадского. Он был большим любителем всяческого театра, особенно оперного, с его некоторой вычурностью и обязательной роскошью. В 1873 году по заказу великого князя Владимира Александровича Семирадский пишет картину «Грешница» на сюжет чрезвычайно популярной в то время поэмы Алексея Толстого. Генрих Ипполитович сначала собирался сделать небольшую картину, но в результате остановился на монументальном полотне. Оно принесло ему известность в России и приличный доход.
В этой своей картине Семирадский большое внимание уделил передаче стихии палящего солнечного дня. Мастерски написан южный пейзаж с игрой света и тени, рефлексами неба и зелени на мраморе домов и земле. Прекрасный рисунок, эффектный колорит, четкая композиция производили сильное впечатление на зрителя. Стасов писал, что картина привлекла публику «франтовскими красочными пятнами, блестящим колоритом». Репин также похвалил работу за светотень, краски, но назвал ее «альбомной, легковесной вещью».
Впрочем, недостатки в разработке типажей не помешали цесаревичу приобрести полотно за рекордную сумму, а Семирадскому получить кроме денег звание академика. Еще больший успех ждал следующую монументальную его работу. В 1876 году художник пишет картину на антично-христианскую тему — иллюстрацию к сюжету, изложенному Светонием, о том, как император Нерон осветил улицы города горящими христианами. Огромная картина получила название «Светочи Нерона». И здесь наличествовала монументальность, блеск, колорит, композиция при некотором недостатке внимания к собственно переживаниям людей. Но даже противники Генриха Ипполитовича не могли не признать, что картина производит впечатление, поскольку в полной мере отражает достоинства Семирадского как художника. «Светочи Нерона» были продемонстрированы римской публике, затем выставлены в столице России, после чего на Парижской выставке. Эта картина завершала пансионерство Семирадского, в 1877 году Петербургской Академией художеств ему было присвоено звание профессора. В том же году устроители Парижской выставки наградили его золотой медалью и орденом Почетного легиона. Академии изящных искусств Парижа, Берлина, Стокгольма и Рима избрали Семирадского своим членом, а галерея Уффици предложила мастеру прислать свой автопортрет для зала выдающихся художников в этом знаменитом флорентийском музее.
За «Светочей Нерона» художник запросил настолько большую цену, что долго не мог продать полотно и в результате подарил его Краковскому музею. Лучше дело обстояло с другими картинами. Семирадский превратился в очень состоятельного человека, как и мечтал, поселился в Риме. Он выстроил себе роскошный двухэтажный мраморный дворец в античном стиле. В Польше он приобрел имение Стршалково и проводил «на исторической родине» каждое лето. В 1873 году Генрих Ипполитович женился на своей двоюродной сестре Марине Прушиньской, с которой уже более не расставался.
Интересна работа, которую Семирадский выполнял по заказу Священного Синода России. Как и многие его предшественники, Генрих Ипполитович выполнял росписи для российского долгостроя — храма Христа Спасителя. В его задачу входила роспись хоров придела северного крыла храма на сюжеты из жития святого Александра Невского, а также три композиции: запрестольный образ «Тайная вечеря», «Крещение Господне» и «Въезд Иисуса Христа в Иерусалим» над окнами хоров храма. Одновременная работа над росписями и «Светочами Нерона» несколько пошатнула здоровье художника и его уверенность в скорости своей работы. Росписи вышли прекрасные. Особенно это касалось трех последних композиций. (Изображая сцены из жизни Александра Невского, живописец несколько увлекся исторически точным воссозданием деталей, которое отличало большинство его картин, а в результате пропала необходимая для произведений такого жанра монументальность, духовность.) К сожалению, уже в конце 90-х годов XIX века выполненная маслом на штукатурке «Тайная вечеря» стала разрушаться. Семирадский вызвался перерисовать картину на металлическом изображении, но не успел этого сделать. А в 1931 году храм был взорван. Семирадский занимался росписями не только в этом храме, часто он работал в костелах Польши, росписи его можно было увидеть и в Харьковском костеле.