Йеркская обсерватория переживала тогда нелегкие времена. Она явно уступала другим центрам американской астрономии, расположенным как на восточном (Гарвард, Принстон), так и на западном (Калифорния) побережье. Молодой, способный ученый пришелся очень кстати.
То, что способный, стало ясно очень быстро. Ведь уже в 1923 году он с блеском защитил докторскую диссертацию «Изучение короткопериодических спектрально-двойных звезд». Через два года он женился на певице Марии Марте Лэннинг. К сожалению, супруги не могли иметь детей, так что американская ветвь династии Струве так и не получила продолжения.
Отто Людвигович Струве был исключительно энергичным и, как следствие, плодовитым ученым. Неутомимый астроном работал и днем, и, естественно, ночью. (Он даже выработал в себе умение смотреть одним глазом в объектив, а другим на шкалу изменений, в связи с чем довольно сильно окосел — спасали линзы очков.) Его библиография насчитывает около 900 научных и научно-популярных работ. (Наиболее общие среди них — «Эволюция звезд» и «Вселенная».)
Тщательное изучение звездных спектров, полученных в разные периоды при многократных возвращениях к изучению тех же объектов, позволило Струве выделить едва уловимые изменения тончайших деталей спектров — расширение и смещение линий, искажения их контуров, усиление и ослабление интенсивности линий, внезапные появления ярких линий среди привычных линий и полос поглощения. Сравнение этих изменений в спектрах с выполненными им предварительными теоретическими расчетами привело астронома к интереснейшим открытиям. Так, он обнаружил и доказал вращение одиночных звезд. Занимаясь вращением звезд, он установил зависимость между скоростью осевого вращения и массой звезды, обосновав тезис, что потеря массы играет ведущую роль в эволюции звезд. Он первым обратил внимание на различие в химическом составе звезд как другого важного эволюционного фактора. Он открыл, что быстро вращающиеся звезды находятся в нестабильном состоянии и эволюционируют путем выброса кольца газового вещества, сходного с оболочками новых, или путем раздвоения. Он обнаружил расширение верхних слоев атмосфер у ряда звезд и турбулентность в атмосферах звезд-сверхгигантов, исследовал влияние электромагнитных полей, дал теорию звездных атмосфер.
Одним из первых Струве начал изучать диффузное вещество в Галактике. Он получил важные данные по составу и свойствам диффузной межзвездной среды (в частности «нашел» там водород), заново оценил расстояние до центра Галактики. Совместно с Герасимовичем Струве оценил плотность межзвездного вещества и установил, что оно принимает участие во вращении Галактики. Отто Людвигович также продолжил семейную традицию изучения двойных звезд.
Находя перспективную тему, Струве часто работал над ней лишь недолго, давал первые приблизительные количественные оценки, первые общие объяснения и прогнозы, после чего спокойно передавал тему в дальнейшую разработку своим сподвижникам. Щедрость Отто Людвиговича привела к тому, что многие фундаментальные открытия в астрофизике, к которым он имеет непосредственное отношение, не связывают с его именем. Так, в первые годы в обсерватории он сделал очень много работ, которые выходили в свет за подписями, среди которых первой была фамилия Фрост, а последней Струве. Впрочем, к счастью, это не помешало Отто Людвиговичу стать всемирно известным ученым. Его сделанные как будто наспех первые выводы со временем оказывались совершенно правильными. Статьи в различных журналах очень скоро выдвинули молодого эмигранта на передний край астрономической науки США, а затем и всего мира.
В 1932 году с поста директора ушел Фрост. Президент Чикагского университета, несмотря на роптание старой гвардии, назначил руководителем обсерватории сравнительно молодого (да еще и русско-немецкого) астронома. Струве оправдал ожидания своего начальника сполна, раскрылся как прекрасный организатор, лидер научной школы. Для начала он довольно жестко повел линию на чистку рядов сотрудников. Были уволены за мелкие провинности, вроде опозданий, те кадры, которых Струве (вероятно, справедливо) считал недостаточно способными. На освобожденные места он принялся набирать новых людей. С этим Отто Людвигович справился блестяще. Среди сотрудников обсерватории появились Койпер, Стремгрен, Чандрасекар, Морган. После войны все они стали светилами мировой астрономии. Но тогда Струве приходилось выдерживать нешуточную борьбу с консерваторами в университете, которые упрекали его в подборе иностранцев сомнительных политических взглядов. Помогал все тот же президент университета, который говорил, что единственным критерием при отборе может служить только профессиональная пригодность человека. Показательна в этом смысле история с Субрахманьяном Чандрасекаром. Талантливого индийца подозревали в коммунистических взглядах. Струве потратил немало сил и времени, чтобы затащить к себе этого ученого. В 1983 году Чандрасекар стал лауреатом Нобелевской премии по физике за работы в области астрофизики.