Демобилизовавшись накануне 1946 года, Владимир Васильевич возвратился домой, работал на коксохимическом заводе, где его избрали секретарем партбюро. С января 1948 г. он уже работал в Днепродзержинском горкоме партии заведующим оргинструкторским отделом, потом – вторым секретарем горкома. С 1952 года – парторг на Днепродзержинском металлургическом заводе. С августа 1952 г. по февраль 1954 г. – первый секретарь Днепродзержинского горкома ЦК Компартии Украины. В 1954 г. Щербицкого назначили вторым, а через год первым секретарем Днепропетровского обкома. В 1957 г. он стал членом президиума (со временем политбюро) и секретарем ЦК Компартии Украины.
Смолоду избрав путь партийного функционера, В. Щербицкий удивительно быстро овладел искусством «отвечать за все». Его уважали за оперативность, за умение смотреть в корень проблемы, за то, что личное для него никогда не стояло на первом плане.
В конце февраля 1961 г. В.В. Щербицкий был выдвинут на должность Председателя Совета Министров Украины. На высоком государственном посту он оказался в тяжелое для Украины время хрущевских экспериментов. Щербицкому достались в наследство не только крайне разбалансированная экономика, а и иллюзорные представления руководителей республики о причинах неудач: довольно, дескать, провести серию кадровых изменений, и положение улучшится. Николай Подгорный уверял Москву, что задачи семилетки Украина сможет выполнить за пять лет. Реалист в политике, твердый и рассудительный руководитель, Щербицкий понимал, что это далеко не так. Он считал, что совнархозы распыляют средства и потому не выполняют планов капитальных работ, своевременно не вводят в строй производственные мощности, а Укрсовнархоз неудовлетворительно координирует хозяйственную деятельность совнархозов, руководит, применяя канцелярско-бюрократические методы. Слухи о разногласиях в руководстве Украины дошли до Н.С. Хрущова, и он решил проблему с присущий ему категоричностью – отправил Щербицкого туда, откуда он и пришел, в Днепропетровск. В июле 1963 г. Владимира Васильевича снова избрали первым секретарем Днепропетровского обкома Компартии Украины.
А дальнейшие события разворачивались очень быстро: Подгорный был избран секретарем ЦК КПСС, Шелест стал первым секретарем ЦК Компартии Украины, а вскоре, в октябре 1964 г. Хрущова сняли с поста первого секретаря ЦК КПСС.
Опала и «почетная ссылка» вышли боком для Владимира Васильевича: он перенес инфаркт. Находясь в больнице, много думал о том, насколько губительными являются волюнтаристские методы в партийной работе. С того времени старался внимательно прислушиваться к мыслям тех, кто его окружал, пытался быть демократом даже в условиях административно-командной системы.
Новый первый секретарь ЦК КПСС Л.И. Брежнев хорошо знал В. Щербицкого, поэтому не удивительно, что он выступил инициатором возвращения Щербицкого из Днепропетровска. 15 октября 1965 г. Президиум Верховной Рады УССР постановил назначить В.В. Щербицкого Председателем Совета Министров УССР. С 1965 по 1966 г. он кандидат в члены Президиума ЦК КПСС, в 1966 – 1971 гг. – кандидат в члены политбюро, а с апреля 1971 г. – член политбюро ЦК КПСС.
К тому времени ситуация в Украине, как и во всем Советском Союзе, немного стабилизировалась, сдвиги были наглядными как в экономической, так и в социальной сферах, отменялись совнархозы, восстанавливались союзно-республиканские министерства. Но Щербицкий не мог не видеть того, что организационная структура управления производством, формы и методы планирования и экономического стимулирования давно устарели. Особенно удручало Председателя Совета Министров то, что чуть ли не все хозяйственные вопросы приходилось долго согласовывать с всесоюзными министерствами и ведомствами.
В мае 1972 г. В.В. Щербицкий был избран первым секретарем ЦК Компартии Украины. На этой должности ему пришлось проработать 17 лет.
После временного ускорения темпов развития народного хозяйства, вызванного реформой 1965 года, произошел их резкий спад, замедлилась динамика производительности труда, быстро старели основные производственные фонды. Падение темпов развития было особенно заметным в аграрном секторе, непростая обстановка сложилась в идеологической сфере.
Собственное отношение Щербицкого к острому и болевому для Украины национальному вопросу было двойственным. В своих докладах и выступлениях он неизменно обращал внимание на необходимость сближения, а в отдаленном будущем и слияние наций. Но во время подготовки новой Конституции Украины настаивал на внесении в нее поправки о том, что Украина – суверенное государство. Закон о государственном статусе украинского языка был принят Верховной Радой также во времена Щербицкого.