В 1679 году гостем Никитниковым были основаны Зырянские соляные промыслы, в царствование Алексея Михайловича перешедшие в казну. Ведение дела чиновными людьми было настолько небрежно, что оно давало казне один лишь убыток, между тем как промыслы сами по себе были достаточно богаты и при других условиях могли давать хороший доход. Строганов обратился в Москву с предложением передать ему эти промыслы на известных условиях. Вследствие их убыточности казна легко согласилась на это предложение. Весною 1697 года из Москвы был выслан стряпчий Кузьма Цезырев, которому было поручено Зырянские промыслы с варницами, циренами, принадлежащими к ним селами, деревнями, починками, крестьянами и бобылями, пашнями, сенокосами, лесами и прочими угодьями «переписать и с завару 7 205 (1697) года отказать за его, именитого человека Григория Дмитриевича, в вечное владение», при условии ежегодной бесплатной поставки 100 000 пудов соли в Москву и единовременного платежа пошлин за остальную соль; «ему же самому пошлины взыскивать с купцов», которым соль будет продана. По переписи оказалось, что к Строганову перешло 2 села, 1 сельцо, 16 деревень и 11 починков с тремя промыслами, состоявшими из 40 варниц; кроме того, за ним было приписано 333 двора и 1 116 душ мужского пола. Условие о единовременном платеже Строгановым соляных пошлин и о взыскании их после с покупающих соль купцов повело к ряду недоразумений, заключавшихся в том, что с купцов, уже однажды уплативших пошлины Строганову, несмотря на многократные приказы из Москвы, взыскивали их вторично на местах розничной продажи соли; понятно, что уплаты двойных денег отбивали всякую охоту у купцов брать продукт у Строганова, почему последний вскоре обратился в Москву с просьбой отменить возложенную на него обязанность быть посредником по уплате пошлин, на что и получил согласие. В 1700 году было отменено также и другое условие, поставленное при передаче промыслов — не наряжать и без отягощенных тяглами крестьян на новые работы; когда выяснилось, что пришедшие в ветхость варницы требуют капитального ремонта, Строганову было позволено для этой цели использовать приписанных к промыслам крестьян.
Первые годы Строганов жил преимущественно в Нижнем Новгороде, где им была заложена соборная церковь Пресвятой Богородицы, за которой сохранилось название «Строгановской» (окончена при жене его, в 1719 году); в 1703 году он переселился в Москву. Как из Новгорода, так и из Москвы он почти ежегодно ко времени отправления караванов с солью ездил в свои пермские владения, пользуясь этими побывками для надзора за ведением хозяйства. Последнее он не только привел в лучшее и более «прибыточное» состояние, чем оно было при его предках, но и значительно расширил главную и наиболее доходную часть его — солеварение, построив новые и исправив старые соляные варницы. От выварочной соли, которую Строганов продавал как на месте ее производства приезжим купцам, так и в Нижнем Новгороде, он получал громадные прибытки, пока продажа производилась совершенно свободно. Но в 1705 году была введена государственная монополия на соль, и по Высочайшему указу весь добытый продукт Строганов обязан был представлять в Нижний Новгород и продавать исключительно в казну. Согласно договору, заключенному между ним и думным дьяком Автамоном Ивановым, казна уплачивала по 5 копеек с пуда соли да по 4 копейки за провоз ее до Нижнего. Плата была достаточная, и хотя новый порядок значительно урезал прежние доходы Строганова, все же он с ним примирился. Случилось, однако, несколько раз, что подрядчики, развозившие соль уже из Нижнего вверх и вниз по Волге и ее притокам, в большинстве оказались неисправными, вследствие чего казна отказалась от их услуги и всю эту доставку предложила Строганову. Указные провозные цены за перевозку были настолько незначительны, что Строганову грозил несомненный убыток, и он это предвидел, но, ввиду отношений к нему государя, предложение принял. Расчеты его вполне оправдались — он нес значительные убытки, особенно когда «по некоторым наветам и другим обстоятельствам» из поставочной указной цены, и без того низкой, «учинена была убавка». По расчетам некоего безымянного историка рода Строгановых, Строганов получал меньшую попудную плату, чем в свою очередь платил мелким подрядчикам. Однако он «нанесенную ему обиду до будущего рассмотрения сносил терпеливо».