Весной Александр выступает в поход против фракийцев, трибаллов и гетов, затем освобождает македонскую пограничную крепость Пелион от занявших ее иллирийцев. В этом же году пелопоннесские города-государства Фивы, Афины, Этолия и Спарта объявляют о своей независимости. Александр отправляется во главе войска в Фивы и покоряет город. После разрушения Фив Александр становится признанным властителем Греции.
Аристотель отправляется в Афины и основывает там философскую школу.
Весной Александр отправляется в поход на Сеет и вступает на земли Персидской империи. Вместо себя правителем Македонии он оставляет Антипатра. Александр переправляется через Геллеспонт и идет на Перкоты, Лампсак и далее; его цель — равнина Адрастея. В мае в битве при Гранике (Иония) он впервые побеждает персидское войско. Затем направляется к Сардам — резиденции персидского наместника, которая сдается без боя, занимает Эфес, где живописец Апеллес пишет портрет царя. После осады и взятия Милета Александр расформировывает флот, чтобы за его счет усилить сухопутное войско. В октябре он подходит к стенам Галикарнаса, столицы сатрапии Карий, взятой после длительной осады и частично сожженной. Мавзолей при этом не пострадал. Продвинувшись вглубь территории, зимой Александр вынужден был повернуть войско назад.
С началом завоевательных походов Александра начинается эпоха эллинизма — слияния греческих и восточных культур, которое распространяется в течение ближайших столетий, вплоть до нашей эры, на все Средиземноморье и прилегающие территории.
Весной Александр разрубает Гордиев узел и с 40-тысячным войском направляется через Киликийские ворота на Таре, где болезнь задержала его на восемь недель. Дарий III принимает решение положить конец победному шествию македонской армии и в конце сентября выступает со своим войском из Вавилона к Иссу. В ноябре происходит битва при Иссе. Дарий поспешно бежит, что решает исход битвы в пользу македонян. Сирия и Малая Азия в руках Александра. Македонский царь делает своей женой персиянку Барсину.
Персидско-финикийские города Сидон, Арад и Библ сдаются македонянам, но тем приходится в течение нескольких месяцев осаждать Тир, пока наконец в июле удается взять город. Тир утрачивает свои господствующие позиции в торговле. Во время осады Тира Дарий просит мира и предлагает Александру Египет, Сирию и Малую Азию. Александр отказывается. Македоняне берут Египет без боя. Александр становится новым фараоном.
В начале года Александр закладывает Александрию. В оазисе Сива жрецы объявляют его сыном бога Зевса-Аммона. Весной он снова в Тире, а в мае отправляется с войском в Месопотамию. В битве при Гавгамелах (северо-восточнее Мосула) Дарий окончательно разбит македонянами. В октябре Александр уже у стен Вавилона, который открывает ему двери и сокровищницы. Еще до конца этого года Александр ведет армию дальше, в Сузы.
Греко-македонское войско под командованием Александра входит в Персеполь. Город отдается на разграбление и поджигается. Затем Александр берет Пасаргады. Живописец Апеллес пишет его в образе «Александра с молнией». Скульптор Лисипп увековечивает его в мраморе. Дарий находится между тем на севере Ирана в Экбатанах и пытается собрать новое войско. Когда Александр подходит к городу, Дария там уже нет, он в Фаре. Сатрап Бесс захватывает его и держит как пленника. В июле войско Александра стоит у Каспийских ворот. Бесс, избавившись от Дария, бежит от Александра в Бактрию, где объявляет себя царем Артаксерксом IV. Македоняне между тем находятся в Гиркании на Каспийском море. В поведении Александра все больше проявлятся стремление во всем перенимать персидские обычаи. В начале осени он оказывается в дрангианском городе Фрада; раскрыт план покушения на македонского царя; возглавлявший конницу Филота казнен. Александр переименовывает Фраду в Профтасию-Александрию; по приказу Александра город расширяется и перестраивается. В это время Каллисфен пишет историю Александра Великого.
Пифей из Массилии совершает исследовательское путешествие в Британию, на «остров Туле» и в Ютландию и впервые сообщает о германцах.
В Греции голод и экономический хаос. Александр посылает зерно. Преследуя Бесса, в начале года Александр пересекает Гиндукуш. На Оксе Бесса берут в плен и предают казни. Его преемник Спитамен начинает партизанскую войну против Александра. Греки продвигаются до Мараканды.
Александр проводит реформу армии, впервые набирая и персидских воинов. Македоняне переходят в наступление в борьбе со Спитаменом; весной скифы убивают его. Оборонительные бои с войсками Александра в Бактрии прекращаются. В Мараканде он в пылу спора убивает своего друга и соратника Клита, однажды спасшего ему жизнь.
В Афинах возводится каменный театр Диониса, вмещающий 14 тысяч зрителей.
Восточная Согдиана. переходит под власть Македонии. Попытка Александра ввести при своем дворе церемонию падения ниц (проскинезу) разбивается о сопротивление греков и македонян.