Самолет, как правило, выполнял один полет в неделю продолжительностью 2,5-3 часа. После взлета машина сразу же переводилась в набор высоты, а при достижении высоты 9750 м – в пологое снижение до высоты 8350 м с целью уменьшения времени разгона до сверхзвуковой скорости.
Одним из направлений исследований стала фиксация поведения конструкции самолета: выяснилось, что даже на сравнительно небольших перегрузках планер самолета начинает "плыть", при этом отклонения крайних носовой и хвостовой точек фюзеляжа от продольной оси достигают 15 см. В ходе первого этапа программы NASA самолет выполнил 22 полета. 16 июня 1970 г. машину поставили на переоборудование. Замена аппаратуры заняла девять месяцев, проверочный полет Дон Маллик и Виктор Хортон выполнили 22 марта 1971 г. В четырех последующих полетах исследовалась путевая устойчивость самолета с демонтированным подфюзеляжным килем на скоростях до М=2,8. Затем киль водрузили на свое место.
В 1971 г. ВВС смогли выделить в распоряжение NASA еще одну "Черную птицу" – SR-71А номер 2002 (серийный №64-17951). На этой машине проводились летные эксперименты с воздухозаборниками, кроме того, в 1974-76 г.г. на ней испытывался центральный вычислитель системы воздушных сигналов фирмы Ханиуэлл и по контракту со "Сканк Уоркс" проводились исследования поведения в условиях аэродинамического нагрева перспективных титановых элементов конструкции крыла с сотовым заполнителем. Важнейшими исследованиями считались полеты на изучение взаимовлияния планера и силовой установки.
Проводилась отработку комплексной системы управления силовой установкой и аэродинамическими поверхностями. В процессе исследований на самолете заменили все аналоговые системы управления на цифровые, поскольку только они обеспечивали необходимые быстродействие и точность регулирования.
Еще одним направлением летных испытаний являлось изучение влияния, которое сверхзвуковой самолет оказывал на окружающую среду. Разведчик U-2, пролетая в следе YF-12, в нескольких полетах брал пробы воздуха для оценки степени загрязнения верхних слоев атмосферы продуктами сгорания турбопрямоточных двигателей. Уровень местности оценивался во время пролетов перехватчика над контрольными точками местности. На входах воздухозаборников монтировались микрофоны, с помощью которых записывался шум самолета; сравнение записанного на самолете сигнала с данными, зафиксированными на земле, позволяло с высокой точностью оценить акустическое воздействие сверхзвукового самолета на подстилающую местность.
Один из самых необычных и рискованных экспериментов выполнил экипаж в составе Фитца Фултона и Виктора Хортона. Эксперимент носил название "Колдуолл" (холодная стена). Под фюзеляж оснащенного специальной измерительной аппаратурой YF-12 непосредственно перед полетом подвешивался полый цилиндр из нержавеющей стали с керамическими законцовками. Предварительно цилиндр охлаждался в емкости с жидким азотом до минул 50 °С. При достижении самолетом скорости М=3,0 керамические за- концовки отстреливались – таким образом реализовывался один из классических экспериментов термодинамики: разогрев металлического цилиндра от очень низкой до очень высокой температуры. В полете 21 июля 1976 г. произошел нештатный отстрел керамического обтекателя, частицы которого попали в один из двигателей, в результате чего заклинило компрессор и начался пожар. Дон Маллик посадил машину на одном работающем двигателе. Эк- перименты "Колдуолл" практически представляли собой двойную программу: некоторые полеты выполнялись в паре с YF-12C с целью исследования работы воздухозаборников в высокоскоростном возмущенном потоке. На ведомый YF-12C воздействовала мощная спутная струя от самолета Малли- ка. YF-12C пилотировал Фиц Фултон. Эту машину NASA выкупило у ВВС в 1971 г. Самолет заменил разбившийся третий прототип. Карьера YF-12C завершилась 28 сентября 1978 г. после выполннения 88-го полета по программе NASA; самолет поставили на консервацию на авиабазе Палмдэйл. "Рабочая лошадка" NASA – второй прототип YF-12 – последний, 145-й, полет в рамках исследовательской программы совершил 31 октября 1979 г. Неделей позже полковники Салливан и Апстром перегнали самолет-ветеран в музей ВВС на авиабазе Райт-Паттерсон, где он и находится в настоящее время.