Из-за большого количества проектных и доводочных работ постройка прототипа на опытном заводе ОКБ продолжалась до декабря 1957 г. В начале 1958 г. его отбуксировали на территорию испытательного комплекса фирмы в Жуковском. К лету самолет был готов, и начались его наземные испытания. В первый полет «сто пятый» 21 июня 1958 г. поднял экипаж в составе: Ю.Т.Алашеев - командир, И.Е.Гавриленко - бортоператор и К.А.Щербаков - бортрадист. Всего на самолете удалось выполнить несколько полетов. В ходе последнего была совершена аварийная посадка с невыпустившейся передней ногой шасси. Машина получила повреждения и более на испытания не передавалась[** Вероятно, после ремонта самолет передали в качестве наглядного пособия в одно из учебных подразделений ВВС СССР. Эту версию подтверждают останки «сто пятого» в школе младших авиационных специалистов на дальневосточном аэродроме Бада, расположенном за несколько тысяч километров от Москвы.], т.к. к тому времени появился ее усовершенствованный вариант - «изделие 105А».
Предварительные работы по машине начались в 1957 г., постройка - в январе 1958 г., а в апреле вышло соответствующее постановление Совмина. Самолет «105А» заметно отличался от предшественника. Его фюзеляж спроектировали с учетом «правила площадей». Была уменьшена толщина профиля в корневой части крыла, в связи с чем пришлось вернуться к апробированному на Ту-16 способу уборки основных стоек шасси в специальные гондолы. На передней кромке крыла были сделаны корневые наплывы. На хвостовой оборонительной установке сняли одну пушку, а прицел ПРС-2 заменили на ПРС-3. Всего построили два экземпляра «105А», один из которых - для статиспытаний. С 1959 г. ведущим конструктором самолета назначили Д.С.Маркова. Летом 1959 г. летный прототип был готов, и 7 сентября 1959 г. тот же экипаж поднял машину в воздух. До конца года опытный бомбардировщик выполнил всего 7 полетов. Одновременно с постройкой «105А» на авиазаводе в Казани началась подготовка серийного производства бомбардировщика, получившего название Ту-22.
21 декабря на «105А» выполнялся седьмой полет. Программой предусматривалось достижение скорости, соответствующей М=1,1 - 1,15 на высоте 10000 м. Вскоре после выхода на сверхзвук экипаж почувствовал сильный удар, а бомбардировщик перешел в неуправляемое пикирование. Алашеев отдал приказ покинуть машину, но сам, пытаясь спасти самолет, остался на борту. Кресло бортоператора не вышло за пределы обреза люка, и Гавриленко также погиб.
Бортрадист Щербаков катапультировался при скорости 1380 км/ч и остался единственным выжившим членом экипажа. Комиссия, расследовавшая катастрофу, пришла к выводу, что она вызвана флаттером руля высоты, и рекомендовала применить цельноповоротное горизонтальное оперение (ЦПГО).
Основным вариантом самолета должен был стать бомбардировщик Ту-22Б («изделие Ю»), Устранение выявленных дефектов задержало внедрение его в производство, и лишь летом 1960 г. первые три серийных Ту-22Б поступили на испытания. На них имелось ЦПГО, управлять которым при отказе бустеров позволял электромеханизм, на законцовках крыла были установлены противофлаттерные грузы, доработан ряд систем и комплексов машины. Нормальная бомбовая нагрузка самолета составляла 3000 кг, перегрузочная - до 9000 кг.
2 сентября Ту-22Б (серийный номер 201), пилотируемый экипажем в составе В.Р.Ковалева, В.С.Паспортникова и К.А.Щербакова, совершил испытательный полет - первый после катастрофы «105А». Вскоре после взлета машина вошла в режим прогрессирующих продольных колебаний, и экипажу с большим трудом удалось ее посадить. В следующих полетах это явление повторилось, и испытания были прерваны. ОКБ провело доработки системы управления. 17 ноября Ту-22Б вновь поднялся в воздух, и Ковалев отметил значительное улучшение устойчивости и управляемости. Однако вскоре летчик заметил падение давления масла в двигателе и выключил его. «Тяжелая машина стала быстро терять высоту. Убедившись, что до аэродрома не дотянуть, Ковалев сел на брюхо в поле у реки Пехорка. При ударе о мерзлую землю (стояли лютые морозы) кабина экипажа оторвалась, проползла несколько метров и замерла. Все люки и форточки от деформации каркаса заклинило, и экипаж оказался в плену. Хвостовая часть с двигателями загорелась, летчики видели отсветы пламени на снегу. Ковалев сказал потелефону штурману В.С.Паспортникову: «Ты как хочешь, а я живьем гореть не буду и катапультируюсь». На земле это самоубийство. По счастью, примчались машины ЛИИ, и пленников освободили. Аварийная комиссия докопалась до первопричины аварии, ею оказалась масляная трубка от двигателя к манометру, лопнувшая точно на границе между мотогондолой и самолетом.»[* Леонид Л.Кербер. С Туполевым в тюрьме и на воле. Воспоминания инженера. - Смена №9, 1991 г.]