Полеты Ан-22 в Афганистан начались еще до ввода туда ограниченного контингента советских войск. Так, 20 марта 1979 г. в Баграме приземлились 5 «Антеев». В афганских рейсах экипажи проявили высокую летную выучку и мастерство, а порой и настоящее мужество. Например, в октябре на Ан-22 №05-08 сещенского полка в полете над горами при увеличении режима работы двигателей с целью смены эшелона с 6000 м на 6600 м произошло автоматическое флюгирование винтов всех четырех двигателей. Бортинженер, проявив хладнокровие, запустил ВСУ и поочередно каждый из двигателей. Самолет потерял при этом 1600 м высоты, но полет благополучно завершился в аэропорту Кабула. Причина происшествия -невыключения экипажем перед взлетом системы защиты от падения давления в измерителях крутящего момента.
17 декабря 1979 г. 12-я ВТАД была поднята по тревоге. После загрузки десантом и военной техникой 52 из 59 «Антеев» перелетели
В дальнейшем полеты в Кабул выполняли главным образом экипажи 8-го ВТАП. Перелет из Ташкента занимал в среднем 25 минут, и «Антеи» выполнили немало челночных рейсов, перевозя в Афганистан военную технику (в т.ч. вертолеты Ми-24), другие грузы, личный состав, а обратно - раненых и больных.
Развитие зенитного вооружения моджахедов и возникновение реальной угрозы обстрела самолетов из ПЗРКтипов «РэдАй» и «Стрела» потребовали принятия ответных мер. Как и другим, экипажам «Антеев» пришлось освоить взлет и посадку с большими градиентами. Подобно более легким самолетам, Ан-22 набирали высоту и снижались по крутой спирали с большими углами крена и тангажа, не выходя за границы охраняемой зоны аэродрома. Эта схема пилотирования потребовала высокой отдачи и умения всех членов экипажа, максимального использования резервов устойчивости и управляемости самолета и надежности пилотажно-навигационно-го оборудования. Могучий организм «Антеев» достойно выдерживал повышенные нагрузки, и из всех полетов в Афганистан экипажи возвращались на базы невредимыми, без существенных повреждений машин. Иногда по прибытии на родной аэродром в фюзеляжах Ан-22 находили пулевые пробоины, которые тут же латали в ТЭЧ полка.
Другой мерой защиты от ПЗРК стало оснащение Ан-22 автоматами постановки помех АПП-50, представлявшими собой блоки шашек, при сгорании которых образовывались ложные тепловые цели (ЛТЦ). Автоматы устанавливались на обтекателях шасси. Ими планировалось оснастить 10 «Антеев» из числа выполнявших челночные рейсы в Кабул. Первым в 1985 г. был доработан самолет №05-10, который, к тому же, получил камуфляжную окраску. Трехмесячные испытания в ЛИИ позволили сделать вывод о достаточной эффективности такой защиты, и автоматы установили еще на четырех Ан-22: на машинах №№ 04-03 и 04-09 - в 1985 г., а на машинах №№ 06-04 и 06-05 - в следующем. Однако полеты гигантских воздушных кораблей в Афганистан все же были признаны слишком рискованными, и с 1984 г. их интенсивность значительно снизили. Тем не менее, при необходимости «Антеи» выполняли рейсы в ДРА вплоть до вывода советских войск. Впоследствии блоки ЛТЦ со всех оснащенных ими машин были демонтированы.