Из череды владельцев следует выделить князя Николая Алексеевича Голицына (1751–1809), которому судьба назначила создать в Архангельском знаменитый архитектурно-парковый ансамбль. Именно он задумал преобразовать Архангельское в образцовую усадьбу, отвечающую духовным устремлениям века Просвещения. После его кончины владельцем Архангельского стал один из богатейших и знатнейших вельмож екатерининского времени, знаток и ценитель искусства, коллекционер и дипломат, князь Николай Борисович Юсупов. Для него оказались приемлемыми и немалая цена имения — 245 тыс. руб. ассигнациями, и требующиеся для его достройки и поддержания большие расходы. Отделка интерьеров Большого дома, перестройка «Каприза», возведение храма-памятника императрице Екатерине II и мемориальных колонн, строительство театра для декораций Гонзаго, поддержание парка, занимавшего более полутысячи гектаров земли, — все это стало смыслом жизни князя Н.Б. Юсупова на долгие годы. К 1830 г. усадебный ансамбль в Архангельском окончательно сложился.
Имение в полном блеске предстало в конце XIX — начале XX в., при последних владельцах Архангельского — правнучке старого князя Зинаиде Николаевне и ее супруге — князе Ф.Ф. Юсупове-Сумарокове-Эльстоне. Сюда приезжали художники А.Н. Бенуа, В.А. Серов, К.А. Коровин, К.Е. Маковский, пианист К.Н. Игумнов и многие другие деятели русской культуры.
Начало музею в усадьбе было положено князем Н.Б. Юсуповым. Коллекции живописи, скульптуры, произведения декоративно-прикладного искусства, многотомная библиотека бережно сохранялись его потомками. Завещание последней владелицы усадьбы княгини З.Н. Юсуповой сыграло важную роль в сохранении коллекций. В годы революции бывшие служащие имения по собственной инициативе взяли усадьбу под опеку, добились предоставления охранной грамоты от Военно-революционного комитета г. Москвы на дворец и его коллекции. 23 октября 1918 г. вышел декрет «О национализации имений Архангельское, Останкино и Кусково», и 1 мая 1919 г. музей в усадьбе был открыт для посетителей.