За возможным исключением Генриха VIII, чья личность в некоторых отношениях отклонялась от нормы, английский королевский дом не страдал от приступов психической неуравновешенности, похожих на безумие, до Георга III. Французские короли династии Валуа и Бурбонов, за исключением депрессии, которая поражала некоторых особ из династии Бурбонов, не страдали безумием. В Северной Европе шведский король Эрик XIV пережил припадок безумия, и психическое равновесие русских царей Ивана Грозного и Петра Великого подвергалось сомнению. Но именно испанские Габсбурги и их наследники испанские Бурбоны были наиболее подвержены болезням, то ли психическим, то ли физическим, которые имели несомненные последствия для обширной империи, управляемой ими.
Хуана Кастильская была третьим ребёнком короля Арагона Фердинанда и королевы Кастилии Изабеллы, которые создали из союза испанских королевств единое государство. Хуана не была габсбургской принцессой, но ей суждено было выйти замуж за габсбургского принца. С самого начала своей жизни она была шахматной фигурой, которую её родители использовали в европейской политической игре с целью завоевать лишнее могущество и влияние для испанских монархов. В 1495 г. её старший брат Хуан женился на Маргарите, дочери императора Священной Римской империи Максимилиана I, а шестнадцатилетнюю Хуану выдали за сына и наследника Максимилиана, габсбургского эрцгерцога Филиппа. Старшая сестра Хуаны, Изабелла, вышла замуж за португальского короля, и у неё был сын Мигель. Случилось так, что Хуан, который был наследником испанских владений, умер через шесть месяцев после женитьбы, а жена его родила мёртвого ребёнка. Португальская королева Изабелла умерла в 1498 г., а её малолетний сын Мигель двумя годами позже, оставив Хуану наследницей огромной и растущей Испанской империи в Европе и в Америке, тогда как её муж Филипп, уже правитель Фландрии и Бургундского герцогства, был вероятным наследником своего отца на императорском троне. Перед Хуаной и Филиппом лежало самое богатое наследство в мире.
Для этого не подходили ни Хуана, ни Филипп. Филипп был молодой красавец с льняными волосами, во многих отношениях плейбой, хитрый, нечестный, эгоист и юбочник. «Ничто, — как заметил современник, — похоже, его так не привлекало, как хорошенькие женские мордочки». «Его несёт, — сообщал Фуэнсалида в феврале 1505 г., — с одного банкета на другой, и от одной дамы к следующей». Его жена, Хуана, вскоре проявила признаки склонности к неврозам, которую она, возможно, унаследовала, но которая усилилась из-за личных и политических переживаний и которая в конце концов превратила её в депрессивного маньяка. В 1499 г. один священник заметил, что она ему показалась «такой испуганной, что не могла держаться с достоинством». Она уважала своих родителей, боготворила своего могущественного и честолюбивого отца, короля Фердинанда, но вся её любовь была отдана её мужу, принцу Филиппу, от которого у неё было пятеро детей, второй из которых, Карл, в конце концов стал испанским королём и императором Священной Римской империи.
С самого начала семейной жизни Хуана проявляла патологическую ревность к своему мужу и совершенно не могла находиться в разлуке с ним. Филипп приехал в Кастилию принцем-консортом, которым он должен был стать после смерти матери Хуаны, Изабеллы, но так как ему не нравились ни испанские обычаи, ни люди, он поспешил домой, оставив жену в Испании. Разлучённая с мужем, она растерялась, нервничала, её мучила бессонница, и она потеряла аппетит. Она сидела целыми днями, подавленно глядя в землю, глубоко возмущённая и обиженная тем, что не может поехать к Филиппу. Когда её мать, королева Изабелла, запретила ей отплыть во Фландрию из-за опасных зимних штормов, её действия показали, в какой опасности её психическое равновесие, так как она бежала из замка де ла Мотта около Медины дель Кампо, где она жила, и даже после того, как её заставили вернуться, она провела ночь и половину следующего дня, сидя угрюмо около опущенной решётки ворот под открытым небом. И только после того, как её больная мать, Изабелла, пообещала, что ей разрешат отплыть во Фландрию, чтобы воссоединиться с мужем, её глубокая меланхолия, казалось, несколько отступила.