Биологически активные

Сами авторы объясняют отличие своего подхода от традиционных методов теории распознавания образов следующими словами: «При исследовании проблемы связи структура — активность методы распознавания образов представляются нам недостаточными потому, что основная их цель — найти решающее правило классификации объектов. Для нас же не только важно найти решающее правило, с помощью которого можно было отнести данное соединение к определенному виду (или нескольким видам) активности, но не менее важно на основе обучающей последовательности выявить структурные признаки, руководствуясь которыми химик мог бы синтезировать новые соединения с наперед заданной активностью. Разумеется, важно иметь оценку достоверности признака».

Очевидно, при таком подходе сохраняется и необходимость создания специального языка для описания химической структуры соединений, и использование некоторой классификации типов их биологической активности с учетом того обстоятельства, что возможна принадлежность соединения двум или нескольким классам сразу, то есть допускается наличие у него нескольких типов биологической активности. Наконец, необходима разработка соответствующим образом организованных банков данных.

Для демонстрации сути приема, лежащего в основе алгоритма отбора признаков, характерных для определенного типа биологической активности, авторы рассматривают простейший пример группы соединений, принадлежащих одному ряду и различающихся лишь характером заместителей в четырех положениях. Можно для определенности взять некоторое циклическое ядро или фрагмент алифатической цепочки с заместителями R₁, R₂, R₃, R₄. Например,

Эти заместители могут быть радикалами —NH₂, СН₃, —С₂Н₅, —С₆Н₅, —Н, —F, —Br, —NO₂ и др. в различных комбинациях.

Все соединения разделены на две группы, обладающие определенным видом биологической активности и лишенные ее. Будем попарно сопоставлять представителей каждой группы, отмечая всякий раз совпадения и несовпадения характера заместителей в отдельных положениях. В результате выяснится, что, скажем, комбинации R₁ = —Н, R₃ = —Br и R₁ = —СН₃, R₂ = —NH₂ наблюдаются только у активных соединений, комбинации R₁ = —H₁, R₄ = —NO₂ и R₁ = —СН₃, R₂ = —С₆Н₅ — только у неактивных. Помимо этого, есть и признаки, встречающиеся у представителей обеих групп. Можно подсчитать и частоту наблюдения различных совокупностей заместителей в двух группах и на этой основе получить простое решающее правило, приняв некоторое ее пороговое значение, превышение которого указывает на активность.

Обнаружив у анализируемого соединения признаки, характерные для группы активных веществ, а это могут быть, в принципе, любые сочетания пар, троек и т. д. заместителей, мы вправе предположить, что и оно будет обладать соответствующей активностью. Аналогично может быть сделано заключение о его неактивности. Возможны, разумеется, случаи, когда выраженные признаки, характерные для соединений первой или второй группы, отсутствуют; здесь придется воздержаться от предсказания.

Все действительно логично («логико-структурный подход»!) и как будто очень просто. Просто, однако, только в случае рассмотренного игрушечного примера. Для реализации этого подхода применительно к задачам, представляющим реальный интерес, потребовалось создание весьма сложных систем. Одну из таких систем авторы ее нарекли ОРАКУЛ (Оптимизированный Распознающий Алгоритм Конструирования Усовершенствованных Лекарств). Главе, в которой содержится ее описание, они предпослали в качестве эпиграфа утверждение авторитетнейшей Британской энциклопедии: «Все, относящееся к оракулам, непосредственно связано с магией».

Несколько необычные конструкторы

Очень уж сильно мы уклонились от цели наших первоначальных рассуждений. Оправдание кое-какое, конечно, есть: интересно все это. Но ведь начался весь разговор с того, что очень было бы нужно научиться, лишь взглянуть на формулу нового соединения, тут же и определять: «Вот это, видно, будет сильнейшим снотворным!» — или: «Как огня избегать попадания в питьевую воду! Почти наверняка — страшный ингибитор…» (неважно уж, чего).

Это — два основных класса задач, для которых, собственно, и разрабатывались столь пространно обсуждавшиеся выше методы анализа отношений структура — активность.

Гораздо чаще преследовалась цель создания средств целенаправленного конструирования биологически активных соединений, прежде всего лекарств. Появившийся за рубежом термин «драг-дизайн» (drug — лекарство, design — проектирование, конструирование) часть отечественных авторов пыталась перевести почти буквально («вычислительное конструирование лекарств»); другая же ввела в профессиональный обиход прямо в иноязычном звучании — и правда, чем драг-дизайн хуже, например, того же бутерброда!