В 12 лет Билл читал рассказы о бродягах и ворах, вошедшие в биографию Джека Блэка «Всегда не прав», эта книга оказала на него сильнейшее влияние. «Первый раз я прочел „Всегда не прав“ в 1926 г., у того издания была красная картонная обложка, — много позже вспоминал он. — Нравы среднего класса Сент-Луиса загоняли меня в тупик и смущали, меня очаровал этот мир потрепанных комнат, тускло освещенных коридоров, воняющих котами домов и притонов, где курили опиум, шариковых ручек и сутенеров-воров и джунглей, по которым бродили бродяги. Я читал про семью Джонсонов, семью бродяг и воров, в чьем поведении я видел больше смысла, нежели в условных и ханжеских правилах, которые считали образцом и которые были примером для моих предков». Из книги он вынес и несколько персонажей: старушку Мэри и образ семьи Джонсонов.
Билла пленил андеграунд, и, стабильно получавший свое ежемесячное содержание, он постарался войти в эти круги, он работал то барменом, то журналистом, то рекламщиком, то частным детективом на «Мерит Инкорпорейтед», и — его самая любимая работа — восемь месяцев на «А. Дж. Коуэн Экстерминэйтор» в Чикаго. «Нужно было постучать в дверь и громко сказать: „У вас есть клопы, леди?“ — так, чтобы это услышали соседи, тогда бы она соврала и сказала бы, что у нее их нет, расписалась бы в моих бумагах, и я закончил бы с вызовами пораньше». Две книги Билла потом были названы «Дезинсекторами»: сборник разрезок, составленный в соавторстве с Брайоном Гайсином — «Дезинсектор», опубликованный «Оэрхэн Пресс» в 1960 г., и «Дезинсектор!», сборник коротких рассказов, вышедший в «Викинге» в 1973 г.
В самом начале 1940-х Билл познакомился в Нью-Йорке с Джеком Керуаком и Алленом Гинзбергом, а они познакомили его с Джоан Волмер, которая позже стала его гражданской женой. В 1945 г. он вместе с Керуаком и Гинзбергом переехал в ее квартиру на 115-й улице — это была легендарная коммуна битников, там брали истоки многие порядки, потом нашедшие свое отражение в «Голом ланче». Билл пытался понять психику и Джека с Алленом, и они вместе разыгрывали сценки, исследуя стереотипы своего характера: Джек стал невинным американским туристом и носил соломенную шляпу отца; Аллен строил из себя знатока искусств; Билл напялил на себя женскую одежду и заявил, что он — сумасшедшая графиня-лесбиянка.
Многие роли Билла предопределялись теми глубинами собственной личности, которые он открывал в себе благодаря психоанализу. Можно сказать, что Билл занимался психоанализом с 1939 г., когда он, чтобы произвести впечатление на приятеля, отрезал себе ножницами для птицы нижнюю фалангу мизинца. После этого он несколько дней провел в Бельвью, а затем некоторое время лечился в клинике Пэйн-Уитни. Он глубоко заинтересовался методами психоанализа и опробовал большую их часть. Больше всего он проникся идеями Вильгельма Райха, и, хотя с ним никогда не работал последователь Райха, он соорудил огромный аккумулятор органа, приспособление, которое, как уверял Райх, способно удержать и выпарить то, что он называл «жизненной силой». Билл клялся на нем, а когда он умер, один аппарат по-прежнему стоял у него в саду.
В 1945 г. Билл познакомился с Гербертом Ханком и группой мелких воришек, которые пристрастили его к героину. Его арестовали, и в ожидании суда он стал приторговывать героином. Отец заплатил за него залог, и в 1947 г. Билл с Джоан переехали в Нью-Вэйверли, штат Техас, где 21 июля у них родился сын Уильям Берроуз III. Из Техаса они переехали в Новый Орлеан, где Билла снова арестовали, но вместо того, чтобы предстать перед судом и получить срок, Билл с семьей переехал в Мехико.
Здесь в сентябре 1951 г. в результате несчастного случая была застрелена Джоан. Билл только что вернулся из неудачной экспедиции по джунглям Южной Америки, они искали яхе — галлюциногенное наркотическое вещество. С собой из Куито он привез нож и захотел заточить его. Позднее Билл писал: «У точильщика был маленький свисток, и он был свободен, я шел вниз по улице к его тележке, весь день мне казалось, что я что-то потерял, мне было так грустно, что я почти не мог дышать, и почувствовал, как слезы побежали по лицу. „Какого же черта?“ — не понимал я».
У себя дома он начал пить, скоро к нему присоединилась Джоан. Вечером Билл договорился встретиться с кем-то в квартире у друга, чтобы продать ему пистолет. Когда Билл и Джоан приехали на квартиру, того человека еще не было, но вечеринка была в самом разгаре. Билл и Джоан выпили еще. И тут Билл заявил: «А давайте-ка повторим подвиг Вильгельма Телля!» Джоан поставила себе на голову стакан с водой. Пьяный Билл схватил пистолет, прицелился и выстрелил. Он не попал в стакан, тот упал на пол и даже не разбился. Джоан рухнула на пол с дыркой от пули во лбу. Они не смогли повторить подвиг Вильгельма Телля, и, как позднее говорил Билл, это было безумием — стрелять в стакан в комнате, где полно народу, потому что разлетевшиеся осколки могли привести к очень печальным последствиям.