Подводная лодка «S-17» 4 марта 1942 года обнаружила в Анегадском проливе немецкую подводную лодку. «S-17» шла подводным ходом. Гидроакустик сообщил о шуме винтов какого-то корабля, находящегося поблизости. Осмотр поверхности в перископ ничего не дал. По всей вероятности, источником шума были винты подводной лодки противника. Командир «S-17» решил, ориентируясь по гидроакустическим приборам, идти на таран, но эта попытка не удалась: немецкая лодка уклонилась, уйдя на глубину.
На следующий день на рассвете «S-17», идя в подводном положении, снова обнаружила немецкую подводную лодку, которая была вне досягаемости торпедного выстрела. Вероятно, немцы заметили лодку и сразу же начали погружаться. «S-17» тоже погрузилась под воду. Определить положение ненемецкой лодки было невозможно. Однако через некоторое время было зарегистрировано прохождение торпеды мимо «S-17». По-видимому, немецкая лодка поддерживала с «S-17» гидроакустический контакт.
В это время подводные лодки из Сант-Томас находились в море с целью разведки и наблюдения за французским крейсером «Жанна д'Арк», стоящим в Гваделупе, и авианосцем «Беарн», стоящим на острове Мартиник. Французские власти Вест-Индии, лояльно относящиеся к правительству Виши, были заподозрены в связи с немцами, и поэтому требовалось наблюдать за французскими кораблями и сообщать о каждом их движении. Подводные лодки «S-12», «S-14» и «S-15» все время находились в районе Мартиника и Гваделупы. После того как правительство США и правительство Виши установили дипломатические отношения и правительство Виши обещало, что эти корабли будут стоять в базе, наблюдение за крейсером и авианосцем прекратилось.
На юге Карибского моря подводные лодки с базы в Коко Соло были посланы для боевых действий в район островов Сан-Андрюс, острова Старого Провидения и других островов севернее Панамы. Хотя и поступали донесения о действиях в этом районе немецких подводных лодок, однако встреч с ними во время патрулирования американские лодки не имели. Патрулирование было прекращено в сентябре 1942 года, когда разведка донесла, что немцев в этом районе нет.
Между тем перед командиром 3-й эскадры подводных лодок, базировавшихся в Коко Соло, стояли две проблемы. У Панамского канала было два выхода, а после нападения японцев на Пирл-Харбор 7 декабря 1941 года американцам пришлось вести войну на двух океанах. Появилась угроза нападения на канал со стороны Тихого океана. Силами подводных лодок была организована охрана входа в Панамский канал со стороны Тихого-океана.
Линия патрулирования, растянувшаяся почти на 800 миль от Бальбоа, охватывала участок, на котором обычно не наблюдалось движения судов, но-японцы могли избрать его с целью осуществить с этого направления неожиданное нападение на Панамский канал. Лодки выходили в море в среднем на 30 дней, из которых 22 находились на позиции.
Охрана канала началась в декабре 1941 года и продолжалась до конца 1942 года. За это время не было обнаружено ни одного корабля противника. Но, однако, в этом районе подводные силы США потеряли свою первую лодку.
Жертвой явилась «S-26», которая была потоплена 24 января 1942 года в Панамском заливе своим же кораблем. Лодки «S-26», «S-21», «S-29» и «S-44», сопровождаемые дозорным судном «РС-460», вышли в море из Бальбоа в район боевых действий. В 14 милях западнее маяка Сан-Хосе дозорное судно передало сигнал подводным лодкам, что оно уходит и что дальше они должны следовать к месту назначения самостоятельно. Но сигнал приняла только лодка «S-21».
Вскоре после этого «РС-460» столкнулось в темноте с «S-26», протаранив ей правый борт торпедного отсека. Через несколько секунд лодка пошла ко дну. Только два офицера и один матрос первого класса спаслись во время катастрофы.
Сразу же начались спасательные операции, но лодка затонула на глубине 90 м, и попытки спасти людей не увенчались успехом.
Весной 1942 года начала строиться база подводных лодок в Бальбоа. До этого базировавшиеся в Коко Соло подводные лодки, чтобы осуществлять боевые действия в районе входа в Панамский канал, должны были проходить через него.
Создание базы в Бальбоа дало бы возможность подводным лодкам иметь хорошее обеспечение на Тихом океане в районе Панамского канала и организовать там центр обучения личного состава лодок, действующих на Тихом океане.
База в Бальбоа не была закончена до конца 1943 года. Форсировать же ее достройку не имело смысла, так как обстановка была спокойной. В конце 1942 года и боевые действия подводных лодок в этом районе прекратились.