Папа, являющийся отныне единственным глашатаем христианского мира, постоянно обязан определенно высказывать свое мнение, не столько для того, чтобы предотвратить опасность волнений в церковном соборе или бунта римлян, но и для того, чтобы противостоять другим, еще большим опасностям. Самая серьезная из них угрожает будущему христианства на Востоке. Сигнал опасности впервые прозвучал пятнадцать лет назад. Византийский император Иоанн VIII Палеолог в сопровождении главных религиозных и светских сановников своей империи прибыл во Флоренцию в 1439 году, чтобы просить помощи у папы и западных государств в борьбе против растущего оттоманского могущества. Греки согласились скрепить союз двух церквей, православной и католической. Но когда они возвратились в Византию, их соотечественники отказались от этого договора. Таким образом, Флорентийский собор не смог предоставить никакой действенной помощи со стороны христиан Запада. Турки, стоящие по обе стороны Босфора, активно усиливали свое давление на последние бастионы Византийской империи.
В Италии светской власти папства угрожает непосредственная опасность. Кондотьер Франческо Сфорца, зять герцога Миланского, Филиппо Мария Висконти, предпринял попытки создать для себя на севере и в центре страны отдельное княжество. Один из пунктов соглашения, заключенного в 1443 году Алонсо Борджиа с папским престолом, имеет целью помешать осуществлению этого замысла: кардиналу Валенсийскому поручено это контролировать. Он удовлетворенно наблюдает за тем, как к лиге Евгения IV и Неаполя присоединяются еще и Сигизмунд Малатеста, сеньор Римини. Но против римско-неаполитанской лиги Франческо Сфорца объединяет Флоренцию и Венецию, Фредерика де Монтефельтре, сеньора Урбинского, и Галеаццо Малатеста. Игра рискует затянуться. К тому же в начале 1447 года король Неаполитанский направляет в Рим около четырех-пяти тысяч своих солдат. Весной им придется выступить против Флоренции, союзницы Франческо Сфорца, но они еще даже не выступили, как 23 февраля 1447 года умирает папа Евгений IV. Используя эту армию, король Альфонс мог бы оказать давление на конклав и заставить его избрать нужного кандидата. Но ему невыгодно вызывать неудовольствие других держав, и, скорее всего, кардинал Валенсийский посоветовал сохранять строгий нейтралитет. Собрание происходит при строгом соблюдении правил. Соперничество Орсини и Колонна оказывается выгодным для совершенно нейтрального лица. 6 марта 1447 года избран ученый-эрудит, стоящий над всеми партиями: Томмазо Парентучелли де Сардзана становится папой Николаем V.
Новый папа — друг гуманистов. При нем у них начинается прекрасная жизнь. Папская библиотека становится одной из первых в мире. Точно неизвестно количество книг, собранных новым папой. Каталог манускриптов на латинском языке насчитывает восемьсот сорок два тома, то есть столько же, сколько их в самой лучшей коллекции — во Флоренции, и немного меньше, чем в богатейшей библиотеке замка Павии. Почти столько же греческих рукописей и произведений на других языках. Светская литература представлена так же богато, как и религиозная. Николай V одевает эти тома в драгоценные переплеты. За них отвечает друг папы — Жан Тортелло. Книготорговец и эрудит Веспасиано да Бистиччи, а также гуманист Джаноццо Манетти — в числе приближенных Николая V. Поджо, Валла, Альберти, Ауриспа легче получить доступ к папе, чем прелатам-политикам, представляющим интересы великих держав.
Николай V предпринимает реконструкцию старого дворца, построенного его далеким предшественником Николаем III в XIII в. на северной стороне папской базилики. Он возводит новое здание, выходящее во двор Попугая. Весь ансамбль защищен массивной стеной и башнями с бойницами. Папа поручает фра Анджелико расписать новый дворец. Его рабочий кабинет, известный сегодня как часовня Николая V, украшен великолепными фресками: житие Девы, святого Лаврентия и святого Этьена. Николай V также создает проект реконструкции античной базилики Святого Петра, которой угрожает разрушение. В 1452 году он поручает Бернардо Росселино разработать проект церкви в форме латинского креста.
Пока происходят изменения в самом папском городе, значение папства растет. Правление отмечается важными событиями: отречение антипапы Феликса V в 1449 году, торжественно отпразднованное в 1450 году, когда в святой город стекались толпы верующих, канонизация Святого Бернарда Сиенского, очень популярного в Аквиле королевства Неаполитанского, начало процесса по реабилитации Жанны д’Арк в 1452 году, восстановление дисциплины и церковная реформа, которую проводили в империи Николай де Кузанский и Жан де Капестран. За несколько лет престиж папской власти вновь обрел присущий ей до великого раскола блеск.