В политической области, вопреки желанию Альфонса Неаполитанского, в 1450 году после смерти своего тестя Висконти Франческо Сфорца становится герцогом Миланским. Император Священной Римской империи Фридрих III отправляется в Италию в 1452 году, чтобы принять из рук папы императорскую корону и получить благословение на его брак с Леонорой, дочерью короля Португальского. Кардинал Алонсо вместе со Священной коллегией присутствует при необычайном зрелище: на выходе из базилики Святого Петра император подводит своего коня к папе и держит ему стремя. Этот символический жест, которого не видели уже несколько веков, утверждает превосходство власти духовной над властью светской. Но действительное могущество императора в Италии зависит от его хороших отношений с князьями и, в частности, с могущественным королем Альфонсом. Покинув Рим, Фридрих III направляется в Неаполь, где король устраивает в его честь феерические празднества. Театральные представления, охота, пиры, балы как в вихре сменяют друг друга. Для кардинала Валенсийского, здесь присутствующего, этот неаполитанский триумф венчает дело, которому он отдал долгие годы упорного труда. Но Алонсо Борджиа — свидетель, с отчаянием наблюдающий, как на Святой Престол и христианский мир в 1453 году одно за другим обрушиваются несчастья: едва не расстроивший все замыслы заговор Стефано Поркаро, который пытался свергнуть светскую власть папы, и взятие Константинополя Магометом II.
Уже давно можно было предвидеть конец христианской империи Востока. Надежда, что Запад остановит турецкую угрозу, была похоронена с поражением короля Владислава V Венгерского в Варне, Болгария, 10 ноября 1444 года. Четыре года спустя за этим разгромом последовала катастрофа еще большая: в Косово, Сербия, Магомет II разгромил огромную христианскую армию, состоявшую из венгров, богемцев, немцев и валахов под предводительством венгерского героя Яноша Хуньяди. Папа Николай V помог Яношу Хуньяди взять реванш в Белграде. Он также предоставил свою поддержку герою Албании — Скандербегу и оказал помощь островам Кипру и Родосу, осажденным турецким флотом. Но в самой Византии император Константин XII, взошедший на трон в 1448 году, оказался неспособным организовать защиту своей столицы. Султан Магомет II взял город в блокаду, построив великолепную крепость Румели Гиссар на Босфоре. Солидарность, проявленная генуэзцами и венецианцами в последний момент, как и отправление папских галер, оказались бессмысленными: огромной турецкой стошестидесятысячной армии противостоял всего лишь гарнизон из семи тысяч человек. 29 мая 1453 года Магомет II начал штурм. Император был убит, тысячи жителей замучены, а другие угнаны в рабство.
Предупрежденный о катастрофе в конце июня, Николай V еще раз сделал попытку мобилизовать христиан, но это ему не удалось. В апреле 1454 года Венеция заключила сепаратный договор с султаном, чтобы сохранить свои владения. Генуя сделала то же самое: банкирский дом Святого Георгия, управлявший восточными территориями, попал в зависимость к султану. А что касается короля Неаполитанского, он и слышать не хотел о мире с другими государствами полуострова.
Этот мир, который папе так и не удалось установить, случился неожиданно вследствие соглашения между Миланом и Венецией в Лоди 9 апреля 1454 года. Предупрежденный Святой престол, а также Неаполь и Флоренция тут же к нему присоединились: 2 марта 1455 года Николай V приказал торжественно оповестить Рим о лиге, которую заключили итальянские государства сроком на двадцать пять лет, чтобы обеспечить «мир и покой Италии и защиту христианской веры». Этот акт оказался последним деянием папы.
События на Востоке сильно пошатнули здоровье папы. Болевший долгое время Николай V угас в ночь с 24 на 25 марта 1455 года. Для назначения его преемника 4 июня собирается конклав.
В то время Священная коллегия насчитывает двадцать членов, но пятеро из них отсутствуют: два француза — Жан Ролен, епископ Отунский, и Гийом д’Эстутвиль, два немца и венгр. Выбирать будут оставшиеся пятнадцать. Из них семеро — итальянцы: кардиналы Фиеско, Скарампо, Капраника, Каландрини, Барбо и представители могущественных римских семейств — Просперо Колонна и Латино Орсини. Еще двое с Востока — Бессарион и Исидор. Двое принадлежат к «французской нации»: Ален де Коэтиви, кардинал Авиньонский, и Гийом д’Эстен. Последние четверо — испанцы: Торквемада, Карвахаль, Антонио де ла Серда и Алонсо Борджиа.