Игнатий Лойола, баскский дворянин, в 1521 году был ранен французами при осаде Памплоны. После болезненной операции на ноге стал калекой. Не имея возможности служить своему королю, он решил служить Богу. Во время долгого уединения в Манреса, Каталония, он составил сборник духовных упражнений, дававших человеку через самонаблюдение и анализ возможность познать свои ошибки, укреплявших его волю, чтобы не совершать их снова, и желание стремиться к божественной любви. За этот сборник и благочестивые поступки, к которым он приобщил юных студентов Алькалы — в частности, почитание Девы Марии в субботу, которое досадным образом напоминало шабаш евреев, Инквизиция его арестовала. Лойола вызывал подозрения, потому что Лютер и его последователи в самой Испании оправдывали их бунт против католической Церкви необходимостью установления прямого диалога между человеком и его Создателем.
Возможно, молодой Франциск Гандийский узнал о причине ареста, и это его взволновало. После скандального разграбления Вечного города он стал особенно восприимчив к тому, что так или иначе относилось к реформатору Церкви из Германии, приверженцы которого слишком хорошо послужили в Риме делу императора, мстя папе.
В круговороте придворной жизни юный Франциск быстро забыл о своих тревогах. Он потерял из виду странного отшельника. В Саламанке Инквизиция отпустила Игнатия Лойолу, и через некоторое время он был вынужден вернуться во Францию и основал там религиозную секту, ставшую зародышем могущественного монашеского ордена Иезуитов.
Испанский двор встречал новую королеву. В 1526 году в Севилье Карл V женился на принцессе Изабелле Португальской. Во время погрома в Риме в Вальядолиде родился их первенец Филипп. Сначала в Мадриде, потом в Монзоне Карл провозгласил своего сына наследником королевств Арагона и Кастилии. Франциск Гандийский переезжал повсюду вместе с двором, и его прекрасную выправку заметила Элеонора де Кастро, происходившая из знатной португальской семьи. При императрице-королеве она состояла в должности камер-фрау. Когда по Барселонскому договору император и Святой престол заключили мир, 29 июня 1529 года Карл, назначив свою супругу Изабеллу регентшей, уехал в Болонью, где Климент VII должен был короновать его императором, а затем в Германию, чтобы урегулировать там религиозный конфликт. Перед его отъездом императрица-королева предложила ему женить юного Борджиа на своей камер-фрау. Никто не обратил внимания на возражения отца Франциска, который не желал, чтобы его сын вступал в брак с иностранкой. По совету Франциска, искренне влюбленного в Элеонору, Карл V призвал ко двору старого брюзгу герцога, замкнувшегося в своей набожности. С помощью этой уловки надеялись добиться его согласия. Его сын знал, что тот согласится на что угодно, лишь бы не оказаться среди придворных, — так и произошло. Отцовское благословение было получено немедленно.
Император лично дал приданое невесте. Будущему супругу он дал титул маркиза де Ломбэ и главного ловчего. Сама императрица назначила его своим главным конюшим. Таким было начало этого счастливого и плодовитого брака. За восемь лет в семье родились пять сыновей и три дочери. Оба супруга стали близкими друзьями императора и императрицы. У Изабеллы не было никаких секретов от маркизы и ее мужа. Скорее всего, она у них просила совета, когда в отсутствие своего мужа узнала о том, в каких жалких условиях содержались в заключении маленькие французские принцы — дофин и его брат Генрих, которых Франциск I в качестве заложников передал Карлу V. После этого она послала капитану крепости Педрацца де ла Сьерра крупную сумму — 2000 дукатов из своей личной казны для улучшения условий их жизни.
Для облегчения службы маркизу де Ломбэ Карл V предоставил ему право входить в королевские апартаменты в любое время дня и ночи. Франциск не ограничивался исполнением своих обычных обязанностей. Он сопровождал своего повелителя на войну, где продемонстрировал свою храбрость. В 1535 году участвовал в завоевании Туниса и Ла Гулетты, заразился там лихорадкой и долгое время оставался в неподвижности. В июле 1536 года он сопровождал Карла в Прованс; этот поход против французов оказался катастрофой: два месяца спустя пришлось отступить. Франциск снова показал себя храбрецом — рискуя жизнью, он вынес с поля боя поэта Гарсилассо де Ла Вега, смертельно раненного во время атаки форта около Фрежюса.