31 августа бывший герцог Гандии отправился в Рим со своим сыном Хуаном и слугами. Выезжая за ворота города, он оглянулся со смешанным чувством – грусти, что покидает свою родину и своих детей, и радости – оттого что едет в Рим, где может лучше служить господу и расследовать жизнь своих предков чтобы, возможно, хоть немного очистить от грязи фамилию Борджиа. На границе Италии Франциска принял Эрколе II д’Эсте, сын Лукреции Борджиа. Для Франциска было странно и волнующе увидеть впервые родственника, хотя не носившего фамилию Борджиа. В октябре Франциск, наконец, добрался до Вечного города, где его встретили Папа Юлий III, представители семьи Колонна и разные иностранные послы.
Папа хотел, чтобы Франциск остановился в Ватикане, но тот предпочел резиденцию иезуитов с простыми кельями и грубыми деревянными кроватями. В тот же день состоялась его долгожданная встреча с самим основателем ордена Игнатием де Лойола. Франциска переполнили эмоции, он бросился к ногам отца Игнатия и назвал его учителем. С трудом Игнатию удалось поднять его на ноги и усадить перед собой. С этого момента Франциск Борджиа и Игнатий де Лойола проводили много времени вместе, разговаривая постоянно. Франциск говорил, что раньше он считал отца Фабера всезнающим учителем, а себя ребенком рядом с ним. Но теперь и отец Фабер кажется ему ребенком по сравнению с Игнатием.
Папа Юлий III с одобрения императора Карла V тоже попытался, как и Павел III, навязать Франциску кардинальский сан, но тот отказался. По правилам ордена иезуитов, его члены не могли становиться церковными иерархами. Они должны были действовать исключительно во благо ордена и стараться привлекать туда новых братьев. Франциск начал еще больше поститься, истязать себя плетьми и удлинять часы молитвы. Это обеспокоило его сына Хуана, и он рассказал обо всем Игнатию. Лойола выслушал Хуана и поговорил с Франциском, посоветовав ему во всем знать меру. Иначе можно довести себя и до преждевременной смерти, а это не является целью иезуитов. Наоборот, члены ордена должны быть полны энергии для проповедей.
Франциск Борджиа прожил в Риме до февраля 1551 года и основал там Римский колледж. Игнатий хотел назвать его именем Франциска Борджиа, но тот отказался. В апреле Франциск вместе с сыном вернулись в Испанию, где их встретила ликующая толпа людей. Они уже чувствовали святость, исходящую от брата иезуита. На следующий месяц Франциск, наконец, получил разрешение императора перейти полностью к религиозной жизни и смог отказаться от всех своих земель, имущества и титула в пользу старшего сына. Он отказался даже от приставки «дон» и запретил называть себя по фамилии – Борджиа. Просто Франциск. В том же месяце он стал священником и начал проповедовать сначала в церкви Святого Петра в маленьком городке Вергара, потом в городе Лойола, откуда родом был Игнатий, а впоследствии по всей Испании.
Его проповеди всегда собирали толпы народа, отцу помогал его сын Хуан. Франциск, в конце концов, отправил сына в город Алкала на учебу в надежде, что тот пойдет по его стопам. Но молодой человек вместо этого женился на Лауренце ди Онас, внучатой племяннице Игнатия де Лойола, чем разочаровал и своего отца, и Игнатия. Однажды, когда Франциск проповедовал в городе Онате, туда приехали его сыновья – Карлос, герцог Гандии, и младший, Альваро. Они хотели побыть несколько недель с отцом, но его реакция была неожиданной. Несмотря на то что Франциск был рад видеть своих детей, он попросил их больше не навещать его, потому что у него была великая миссия спасения человечества и очищения от грязи фамилии Борджиа. Он считал себя обязанным ее выполнить, поэтому не хотел отвлекаться на визиты родственников.
Братья были очень разочарованы и огорчены поведением отца, он им показался очень странным и отстраненным. Когда Карлос и Альваро покидали толпу, они слышали, что многие обращались к их родителю «отец Франциск», и чувствовали боль и некоторую зависть к тем, кто получал расположение их отца, отдалявшего от себя собственных детей.
После Испании Игнатий де Лойола, генерал ордена, отправил Франциска проповедовать в Португалию, где в то время были беспорядки. Франциск прибыл в Лиссабон и обнаружил, что отец Симон Родригес, который был главным среди иезуитов в этом городе, присвоил себе многие блага, которые он получил для ордена от королевской пары. Этой парой были Жуан III и Екатерина Австрийская.
Они все еще были в плохих отношениях с Франциском и дали ему понять, что не желают его присутствия в столице. Тогда он отправился с проповедями по провинциям Португалии. Его речи имели такой большой успех, что многие люди обращались в католичество. Эти известия дошли до королевской четы. Жуан III и Екатерина были удивлены успехами и славой Франциска как чуть ли не святого. Тогда они поменяли свое мнение и пригласили Франциска ко двору, где приняли его со всеми почестями. Монархи даже встали с тронов, а Жуан III снял с себя корону, когда Франциск вошел в зал. Тот, в знак уважения, опустился перед королевской четой на колени, и мир был заключен.