Маркиза Мантуи хотела поразить невестку своей интеллигентностью, культурой, утонченностью и богатством. И ей это удалось. Лукреция искренне восхищалась красотой замка, его комнат, коллекцией Изабеллы. Но она нисколько не завидовала богатству маркизы, ведь у нее своих сокровищ было полно. Изабелла прекрасно видела, какими влюбленными глазами смотрит ее муж на невестку, но ее это не особенно задевало. Она подозревала, что Франческо Гонзага и Лукреция Борджиа стали любовниками. Только ее влюбленность в мужа уже давно угасла и ей, похоже, было все равно.
Но, скорее всего, физической связи не было – это было бы слишком рискованно для Лукреции в связи с ее частыми беременностями, которые заканчивались выкидышами. К тому же ей не хотелось терять расположение мужа и его родни ненужной внебрачной связью. Так что это были просто романтические отношения, которые к 1508 году сошли на нет. В 1509 году Франческо Гонзага заразился сифилисом, который, скорее всего, подцепил от какой-то проститутки. Он скончался от французской болезни в 1519 году и был похоронен в Мантуе в церкви Святой Паолы. После его смерти новым маркизом стал его сын Федерико, а его регентшей – Изабелла д’Эсте.
Постепенно, благодаря Лукреции, двор Феррары стал одним из самых блестящих в Европе наряду с Мантуанским и двором герцогов Урбино. В 1508 году в возрасте 36 лет умер от подагры Гвидобальдо, с его смертью оборвалась ветвь Монтефельтро. Его жена Елизавета Гонзага пережила супруга на 18 лет и умерла в Ферраре в 1526 году в возрасте 54 лет.
Елизавета жила то при дворе Урбино, то гостила в Мантуе у брата и невестки, то бывала в Ферраре у Лукреции и Альфонсо д’Эсте. Новыми герцогами Урбино после смерти Гвидобальдо да Монтефельтро стали Франческо Мария делла Ровере и его жена Элеонора Гонзага, старшая дочь Изабеллы д’Эсте и Франческо Гонзага, любимая племянница Елизаветы Гонзага.
Альфонсо д’Эсте после смерти отца распорядился, чтобы двор Феррары покинули все старые подданные Лукреции – испанцы и римляне. К счастью, остался ее любимый музыкант Тромбончино и хромой поэт Эрколе Строцци, с которым ее связывала настоящая дружба. Эрколе не был влюблен в Лукрецию, как остальные поэты. Он восхищался ее красотой и добродетелями, как и все, но у него была своя дама сердца – Барбара Торелли, жена Эрколе Бентивольо из Болоньи. Эрколе Бентивольо был очень грубым, примитивным и жестоким человеком. Его раздражала образованность и утонченность жены, ее любовь к искусству. Раздражала до такой степени, что он постоянно оскорблял и унижал Барбару, а однажды продал ее на месяц, как проститутку, за 1000 дукатов.
Это переполнило чашу терпения бедной женщины, и она сбежала с младшей дочерью Джиневрой сначала в герцогство Урбино к Елизавете Гонзага, а потом в Феррару, где Альфонсо и Лукреция приняли ее под свое покровительство. Муж отверг ее и отказался вернуть приданое – это происходило еще в 1503 году. Здесь, в Ферраре, ее и полюбил Эрколе Строцци. Барбара ответила ему взаимностью, и в 1507 году они поженились. Супруги были счастливы и полны надежд на будущее, а вскоре у Барбары и Эрколе Строцци родилась дочь Джулия. Но их счастье длилось недолго – 6 июня 1508 года мертвое тело двадцатисемилетнего Эрколе было найдено на улицах Феррары неподалеку от дворца Эрколе Строцци. Труп был завернут в плащ, на лице насчитали 22 раны, с головы был снят скальп и несколько прядей лежали рядом.
Нетрудно догадаться, чьих это было рук дело – все подозрения пали на бывшего мужа Барбары Эрколе Бентивольо. Но это дело предпочли замять, а Альфонсо д’Эсте заявил, что это всего лишь злосчастное происшествие. Так Лукреция потеряла одного из лучших друзей. Слухи ходили разные: и о том, что Альфонсо д’Эсте влюбился в Барбару Торелли и велел убить поэта; и о том, что Лукреция влюбилась в Эрколе Строцци и не желала его свадьбы. Барбара же не сомневалась в том, кто был убийцей, она по совету Лукреции и с ее помощью укрылась с дочерьми в Венеции. Ее старшая дочь Костанца выросла в Болонье и была разлучена с матерью, а средняя Джиневра впоследствии вышла замуж за Лоренцо Строцци, брата Эрколе.
Лукреция была очень огорчена отъездом своих подданных и друзей, но ничего не могла сделать – такова была воля мужа. Ей пришлось сформировать свое окружение из новых знатных дам – коренных жительниц Феррары. Особо доверительных отношений в такой обстановке у нее ни с кем не возникло, но она уже не считала это таким нужным и важным. Изабелла д’Эсте, несмотря на свое уже дружеское расположение к Лукреции, продолжала соперничать с ней: у кого красивее и моднее платья, шляпы, печатки, белье, чулки, веера, и у кого дороже драгоценности. Хотя для самой герцогини Феррары это было уже не важно.