Как раз в это время ей пришло известие о смерти ее сына Родриго Бишелье из Бари, и горю Лукреции не было видно конца. Это был ребенок, зачатый и рожденный в любви, с которым она была насильно разлучена. Как Лукреция ни старалась в свое время перевезти его в Феррару – каждый раз что-то мешало. Это была ее боль на всю жизнь, а после известия о его смерти она закрылась в монастыре Сан-Бернардино почти на месяц и проводила все время в молитвах. Лишь когда после долгого и трудного путешествия в Феррару вернулся Альфонсо, Лукреция постепенно ожила.
Юлий II был в ярости из-за побега из тюрьмы Альфонсо д’Эсте, он велел своему племяннику Франческо Мария делла Ровере снова готовить войска для нападения на Феррару.
Казалось, этой войне не будет конца. Но неожиданно святой отец умер 22 февраля 1513 года, и это изменило все. Для жителей Феррары смерть понтифика означала конец войны и конец всех их мучений. Поэтому это событие вызвало у них только бурную радость. После Юлия II был выбран папой кардинал Джованни Медичи под именем Льва X. Альфонсо д’Эсте немедленно отправился в Рим, чтобы засвидетельствовать свое почтение новому первосвященнику. Туда же отправилась и маркиза Мантуанская, которая описывала в своих письмах Лукреции все торжества, проходящие во время коронации Льва X. В Ферраре снова наступил мир и веселье.
В 1517 году из Испании пришла весть о смерти младшего брата Лукреции Жофре Борджиа, который умер неожиданно и непонятно от чего. Только Лукреция оплакала кончину брата, как ее настигает еще одно горе – 26 ноября 1518 года в возрасте 76 лет скончалась в Риме ее мать Ваноцца Каттанеи. Хоть они и не были близки, так как Лукрецию слишком рано оторвали от матери, но детские воспоминания самые яркие и счастливые. А родную мать, которая растила тебя в детстве, не заменит никто. Ваноцца к тому времени вела простую жизнь, покаялась в своих грехах и вступила в братство милосердия Гонфалонов, которому завещала все свое имущество. Ее почтил в своих речах даже Папа Лев X.
Сама Лукреция после рождения последнего сына Франческо сильно ослабела от многочисленных родов и выкидышей. Тем не менее, когда она забеременела в конце 1518 года, то не стала избавляться от ребенка, хотя достаточно было обратиться к опытной повитухе. Избавляться от ребенка для религиозной герцогини было смертным грехом. Беременность у 39-летней Лукреции протекала очень тяжело, и весной 1519 года она почти не вставала с постели. Около нее всегда дежурили врачи, готовые в любой момент вызвать досрочные роды, но этого не понадобилось.
14 июля у Лукреции неожиданно начались сильные схватки, и вскоре она родила очень слабенькую, бледную, недоношенную девочку. Альфонсо д’Эсте, который последние дни не отходил от постели жены, распорядился тотчас окрестить малышку Изабеллой Марией из страха, что она вскоре умрет некрещеной. Сначала у роженицы был лишь небольшой жар, и все надеялись, что он вскоре пройдет. Но 20 июня жар усилился, началось носовое кровотечение, Лукреция потеряла зрение и не могла говорить. Муж постоянно находился рядом с умирающей женой, но вскоре врачи уже потеряли надежду и перестали бороться за жизнь герцогини.
24 июня у нее начались конвульсии, и вскоре Лукреция Борджиа скончалась в возрасте 39 лет от родильной горячки, сказав перед самой смертью: «Теперь я с богом навсегда». Для Альфонсо д’Эсте это было очень большое горе, он даже сам не ожидал, что будет так тосковать по жене. Весь в слезах, он послал известие о смерти герцогини д’Эсте Федерико Гонзага и своей сестре Изабелле, которые ответили соболезнованиями. Лукреция была похоронена в усыпальнице семьи д’Эсте в монастыре Корпус Домини (Тела Господня) в одеянии монахини. А два года спустя в ее могилу опустили маленький гроб, где находилось тело ее последней дочки Изабеллы Марии д’Эсте.
Жители Феррары часто приходили туда, чтобы положить цветы на могилу Лукреции. Они долго помнили ее доброту, щедрость и смирение. Все население Феррары плакало на похоронах своей милой герцогини, которая всегда о них заботилась и никогда не оставляла никого без внимания. За это Лукрецию прозвали «матерью народа», и все герцогство погрузилось в траур на долгое время. Похоже, со смертью Лукреции Борджиа начинается закат эпохи Возрождения. Незадолго до нее умер молодой живописец Рафаэль Санти, а вскоре во Франции скончался Леонардо да Винчи. Остался только Микеланджело Буонарроти, который проживет 89 лет и умрет в 1564 году.
Когда новость дошла до Джованни, прозванного «дитя Рима», – он находился во Франции при дворе короля. Ему был уже 21 год, и он написал письмо, полное соболезнований, вдовцу Альфонсо д’Эсте. В письме Джованни заявляет, что нет известия в мире более ужасного, чем то, которое он получил – весть о смерти сеньоры герцогини, его дорогой сестры. Джованни до конца жизни считал Лукрецию своей сестрой и так никогда и не узнал, что она была его биологической матерью. Тем не менее она его практически вырастила, и Джованни любил ее, как родную мать. Смерть Лукреции оказалась для него большим горем.