При выборе калибра и количества орудий использовали принцип вывода из строя кораблей противника небольшим количеством орудий крупного калибра, снаряды которых действовали более эффективно, чем бывшие до того времени снаряды меньшего калибра. По сравнению с броненосцами предыдущих типов при том же числе орудий их калибр и мощность повысили. Максимальный коэффициент использования артиллерии достигли установкой орудий во вращающихся башнях с большими секторами обстрела.
Ещё до проектирования броненосцев типа "Бранденбург" в германском военно- морском флоте преобладали боевые корабли, имевшие тяжёлые орудия одного калибра. Но в этом проекте калибр шести морских орудий главной артиллерии увеличили до 280-мм, по сравнению с шестью 260- мм орудиями броненосцев типа "Саксен".
Расположение трех двухорудийных башен на броненосцах типа "Бранденбург" линейно в диаметральной плоскости, сделанное по прямому указанию кайзера Вильгельма II, тогда ещё не имело примера в мировой практике. Башни получили обозначение по порядку от носа к корме: "А", "В" и "С". Бортовой огонь орудий главной артиллерии вновь был вызван к жизни линейной тактикой. Орудия главного калибра установили попарно в барбетах — неподвижных круглых бронированных шахтах, с сектором обстрела 180 - 270°.
Четыре орудия носовой и кормовой башен "А" и "С" с длиной канала 40 калибров (11200 мм) имели вес ствола 43,31 т, два орудия средней башни "В" с длиной канала ствола 35 калибров (9800 мм) имели вес 43,21 т. Все шесть орудий стреляли снарядами одного типа весом 240 кг (начальной скоростью у среза ствола 715,5 и 685,5 м/с., что с 1885 г. обеспечивалось применением зарядов из бездымного пороха). Удлинение ствола на 5 калибров придало снаряду увеличение начальной скорости на 30 м/с. На одно орудие приходилось около 1680 т проектного водоизмещения.
Мощность артиллерии главного калибра возросла, несмотря на уменьшение калибра, благодаря усовершенствованию пороха и удлинению ствола до 40 калибров. После повышения начальной скорости снаряда морские ведомства многих держав снизили величину главного калибра орудий своих броненосцев.
Не совсем понятно, почему орудия средней башни "В" имели длину канала ствола на 5 калибров (1,4 м) меньше, чем концевые. Это, с одной стороны, нарушало единообразие баллистических свойств всей батареи главного калибра и унификацию стволов, а с другой, совсем немного сокращало длину корабля. Возможно, это было связано только с компановкой корабля, которую можно было бы решить по-другому.
Углы склонения стволов орудий составляли - 4°, возвышения +25° с дальностью стрельбы 16500 м (89 каб.) для орудий концевых башен и 15800 м (85 каб.) для орудий средней башни. Общий боекомплект составлял 352 бронебойных снаряда или по 58-60 на ствол. Высота осей орудий составляла над палубой 1,95 м, над ватерлинией при нормальном водоизмещении 7,8 м у носовой башни и 5,0 м у средней и кормовой.
Расстояние от носового перпендикуляра (90 шп.) до оси вращения носовой башни составляло 24 м, между осями носовой и средней башен 40,8 м, между осями средней и кормовой башен 28,8 м. Таким образом, расстояние между осями носовой и кормовой башен равнялось 69,6 м. В результате, с учетом наружного диаметра барбета 10,5 м, это требовало установки главного броневого пояса длиной около 80 м или 74% длины корпуса между перпендикулярами.
Сектора обстрела башен были большие: носовой башни 256°, кормовой 270°, средней 180° (по 90° на оба борта-). Таким образом, суммарный сектор обстрела составлял 1490° или в среднем по 235° на башню. При этом в различных секторах ведения огня действовало разное число орудий: 0-45° 2 орудия, 45°-128° (83°) 6 орудий, 128°-135° (7°) 4 орудия, 135°-180° (45°) 2 орудия.
Ограничение главной артиллерии корабля броненосцев типа "Бранденбург" калибром 280-мм, вызванное относительно небольшим водоизмещением корабля и стремлением к уменьшению его стоимости, имело преимущество в большем удобстве при наводке и заряжании орудий вследствие более лёгкого веса боеприпасов, что позволяло при медленности заряжания орудий того времени вести сравнительно частый огонь. К сожалению, в дальнейшем, с увеличением калибра главной артиллерии линейных кораблей, это премущество всё больше и больше сводилось на нет.
Башни, конструктивно схожие с 240-мм одноорудийными башнями броненосцев береговой обороны типа "Зигфрид", представляли собой значительный шаг вперед по сравнению с башнями 15-летней давности броненосных кораблей типа "Прёйссен".