Что такое жизнь? Понять биологию за пять простых шагов

Шаг за шагом, с той поры, как Лавуазье задался вопросом о том, как происходит ферментация, биологи пришли к осознанию, что даже самое сложное поведение клеток и многоклеточных тел может быть понято с точки зрения химии и физики. Такой подход был очень важен для меня и моих коллег по лаборатории, когда мы попытались понять, как управляется клеточный цикл. Мы открыли ген cdc2 как регулятор клеточного цикла, но далее захотели узнать, что на самом деле делает ген. Какие на деле химические и физические процессы запускает белок, сделанный cdc2?

Чтобы разобраться с этим, нам потребовался переход из довольно абстрактного мира генетики в более конкретный, механистичный мир клеточной химии. Это значило иметь дело с биохимией. Биохимия тяготеет к более минималистскому подходу, описывая химические механизмы во всех подробностях, тогда как генетический подход более глобален; биохимия рассматривает поведение живой системы как нечто целое. В нашем случае генетика и клеточная биология продемонстрировали, что ген cdc2 – важный регулятор клеточного цикла, а биохимия была нужна, чтобы показать как белок, созданный геном cdc2, работает в рамках молекулярных процессов. Оба подхода дают разные объяснения; когда же они согласуются друг с другом, появляется уверенность, что стоишь на правильном пути.

Выяснилось, что белок cdc2 – фермент под названием «протеинкиназа». Эти ферменты ускоряют реакцию, называющуюся фосфорилированием, которая добавляет к другим белкам небольшую фосфатную молекулу с сильным отрицательным зарядом. Чтобы cdc2 действовал как протеинкиназа, он сначала должен соединиться с другим активирующим его белком, называющимся «циклин». Вместе cdc2 и циклин формируют активный белковый комплекс, называющийся «циклин-зависимая протеинкиназа», или короче CDK (Cyclin Dependent Kinase). Циклин был открыт и поименован моим другом и коллегой Тимом Хантом. Этот белок получил свое название, поскольку его концентрация изменяется в течение клеточного цикла, при этом изменения составляют часть механизма, используемого клеткой для обеспечения «включения» и «выключения» комплекса CDK в правильный момент времени. Поэтому название «циклин» намного лучше cdc2!

Когда активный комплекс CDK фосфорилирует другие белки, добавляемая им отрицательно заряженная фосфатная молекула изменяет форму и химические свойства этих белков. Это, в свою очередь, меняет характер их работы. Это может активировать другие ферменты, например, равно как и добавление циклина к белку cdc2 создает активный CDK. Поскольку протеинкиназы типа CDK могут быстро фосфорилировать одновременно многие иные белки, эти ферменты часто используются в клетках в роли переключателей. Вот это и происходит в клеточном цикле. Такие процессы, как копирование ДНК в фазе синтеза в начале клеточного цикла и расхождение скопированных хромосом в ходе митоза, требуют согласованного действия многих различных ферментов. Благодаря одновременному фосфорилированию больших количеств таких различных белков CDK может контролировать сложные клеточные процессы. Следовательно, понимание фосфорилирования белков становится ключом к пониманию управления клеточным циклом.

Трудно подыскать слова, чтобы передать мою радость, когда удалось со всем этим разобраться и увидеть, каким образом cdc2 оказывает огромное влияние на клеточный цикл. Это был настоящий момент истины. Программа исследований в моей лаборатории сместилась с выявления генов в дрожжах, таких как cdc2, управляющих клеточным циклом, к демонстрации того, что это управление одинаково во всех эукариотах, от дрожжей до человека, и, наконец, к определению молекулярного механизма, который все это совершает. На это ушло, однако, довольно долгое время, в общей сложности около пятнадцати лет при участии примерно десяти сотрудников лаборатории. И, как это обычно бывает в науке, большой вклад внесли также многие другие лаборатории по всему миру, в которых изучали клеточный цикл самого широкого круга живых организмов, в числе которых были морские звезды и морские ежи, дрозофилы, лягушки, мыши и, наконец, люди.