Дело в химии. Как все устроено?

Одно из первых их исследований было посвящено структуре протеина под названием ингибитор трипсина поджелудочной железы быка (BPTI). Для изучения этого фермента они создали метод, упрощавший структуру аминокислот и их составляющих. Всякая аминокислота состоит из боковой цепи, своей собственной для каждой из двадцати аминокислот организма, и двух реакционно способных концов – то есть аминогруппы (-NH₂) и карбоксильной группы (-COOH): они одинаковы для всех аминокислот и служат связующими звеньями для образования белков. Основная идея троих исследователей состояла в том, чтобы упростить латеральные цепи до одного большого тела, вроде «мяча», сделав возможным использование классической механики, а методами QM исследовать только непосредственные связи между аминокислотами. Таким образом удалось моделировать динамику «открытия и закрытия» ингибитора трипсина поджелудочной железы быка, то есть изменения его геометрии во время исполнения им его функций. Эта модель, опубликованная в журнале Nature в 1977 году, ознаменовала собой гигантский прорыв в теоретической химии.

Другой ключевой момент, которому трое ученых посвятили много сил, – признание важности электростатического взаимодействия между разными остатками аминокислот. Сегодня это стало само собой разумеющимся пунктом практически во всех учебниках по биохимии, то, что структура белка зависит еще и от величины электрического заряда аминокислот и того, как они притягиваются или отталкиваются между собой, но тогда эта концепция была отнюдь не банальной.

Каковы же перспективы вычислительной химии в современном мире и каковы ее новые цели? Сегодня самым первым этапом любых исследований в фармакологии служит силиконовая модель. Как только цель, которую вы хотите «поразить», сформулирована, сложное моделирование поможет понять, какая молекула может вступить в желаемую реакцию. Это немножко похоже на головоломку: у вас есть одна деталь – значит, благодаря моделированию можно попытаться понять, какой должны быть форма и свойства соседней детали. Эти данные позволяют существенно снизить количество молекул для проверки и тем самым сократить число животных и образцов тканей, время ожидания, затраты, сокращая время и сложность исследований.

В то же время понять, как действует белок, как он ведет себя в человеческом теле, изучить все детали механизма, посредством которого он действует, позволяет получить новые важные знания в областях, связанных с борьбой с опухолью или лечением тяжелых патологий, типа Альцгеймера, Паркинсона, хореи Хаттингтона или губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (знаменитое «коровье бешенство»). Все эти болезни возникают благодаря неправильному сворачиванию (misfolding)[52] белка.

От письменного стола… в лабораторию!

Исследования вычислительной химии чрезвычайно важны для выявления перспективных веществ, с которыми впоследствии можно выполнять настоящую экспериментальную работу. Компьютер – это человеческий, а не божественный инструмент и не дает никаких реальных гарантий, но помогает ученым, предлагая им подсказки, позволяющие понять, как может «выглядеть» молекула. Но этого совершенно недостаточно для достижения цели без последовательной, тщательной и долгой исследовательской работы, создающей в конечном итоге нужный препарат.

Эта работа предполагает использование таких технологий, как высокопроизводительный скрининг, с помощью которого анализируются сотни тысяч молекул за короткое время и происходит ступенчатый отбор наиболее перспективных. На этом этапе отправной точкой может служить огромное количество разных соединений, отличающихся порой друг от друга всего одним атомом и постепенно проходящих отбор. Среди них выбирается то, что сможет оказать воздействие на молекулу-мишень, например, связаться надежнее с белком, который мы считаем участником некоего патологического процесса. После выбора исходной молекулы исследователи переходят ко второму этапу, во время которого ищут способы изменить ее так, чтобы повысить ее сродство с молекулой-мишенью и сделать ее более-менее растворимой в воде, стабильной и т. д.

Вообразим, что вся наша предварительная работа привела к выбору молекулы, на бумаге кажущейся вполне перспективной. Каковы же следующие шаги, доказывающие, что она безопасна и эффективна?