ДНК. История генетической революции

Одна из наиболее воодушевляющих и свежих историй: борьба с распространенным заболеванием – высоким уровнем холестерина. По иронии судьбы этот этап связан с поиском редких мутаций у человека и, можно сказать, является побочным продуктом поиска. «Из всех интригующих последовательностей ДНК, о которых “проболтался” геном человека, – писал Стивен Холл, – наиболее многообещающей, пожалуй, выглядит мутация гена PCSK9, способная быстро и масштабно повлиять на здоровье человека». Липопротеин низкой плотности, так называемый «плохой» холестерин, выводится из кровотока рецепторами липопротеинов низкой плотности, расположенными на поверхности клеток печени. Такое взаимодействие регулирует белок под названием пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), имеющий сродство к рецептору липопротеинов низкой плотности. В 2003 году исследователи сообщили, что у пациентов с редкой формой гиперхолестеринемии в гене PCSK9 обнаружена мутация «с приобретением функции»: ген продуцировал слишком много такого белка, блокируя, таким образом, работу рецептора и мешая ему связывать «плохой» холестерин. Хелен Хоббс из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета заключила, что снижение уровня рецептора липопротеинов низкой плотности вызывает пониженный метаболизм липопротеинов низкой плотности, что может привести к гиперхолестеринемии. Для проверки этой гипотезы Хелен Хоббс обследовала пациентов, участвовавших в кардиологическом исследовании Dallas Heart Study. Она пришла к выводу, что некоторые мутации гена PCSK9 могут приводить как к увеличению, так и к снижению холестерина крови. Мутации, которые нарушают связывание PCSK9 с липопротеинами низкой плотности, приводят к увеличению эффективности работы рецептора и, как следствие этого, к понижению концентрации холестерина в крови. У таких носителей наблюдается пониженный холестерин липопротеинов низкой плотности и снижение риска инфаркта миокарда и другой сердечной патологии. Наиболее ярко эффект такого рода проявлялся среди афроамериканцев. Более того, она нашла одну здоровую женщину – афроамериканку, тренера по аэробике, которой было уже за сорок, гомозиготную по признаку мутации PCSK9. Белок PCSK9 у нее вообще не образовывался, а уровень холестерина составлял всего 14 мг/дл.

Убедившись, что генетическое типирование с PCSK9 в качестве мишени позволяет радикально снизить «плохой холестерин», фармацевтические компании принялись наперегонки разрабатывать лекарства, которые могли бы работать точно таким же образом. За десять лет было создано и одобрено два препарата направленного механизма действия с использованием моноклональных антител: один произвела компания Amgen, другой был совместным продуктом Regeneron (США) и Sanofi (Франция). Ожидается, что эти и подобные вещества станут фармацевтическими блокбастерами, востребованными не менее, чем статины (группа препаратов, действие которых направлено на снижение уровня холестерина в крови).

Довольно часто генетические заболевания приводят к прогрессирующему отмиранию клеток в той или иной ткани. При миодистрофии Дюшенна это происходит с мышцами, при болезни Хантингтона и Альцгеймера – с нервными клетками. Подобный патологический распад пока предотвратить невозможно. Пока мы в самом начале долгого пути, хотя мне порой кажется вполне вероятным, что со временем мы научимся лечить такие болезни при помощи технологии стволовых клеток. Большинство стволовых клеток в организме способны порождать лишь сами себя: так, из стволовой клетки печени может вырасти лишь полноценная клетка печени, но некоторые из них могут давать различные специализированные типы клеток. Простейший пример – свежеоплодотворенная яйцеклетка; это стволовая клетка с максимальным потенциалом. В итоге из нее образуются клетки всех известных типов, у человека их различают две сотни или более. Соответственно, стволовые клетки удобнее всего получать из эмбрионов; у взрослых они тоже встречаются, но такие стволовые клетки лишены эмбриональной способности превратиться в клетку любого типа. Работа по освоению потенциала этих многофункциональных клеток, по определению, связана с уничтожением эмбрионов. Из-за этических возражений против такой практики появились ограничения на выращивание новых линий стволовых клеток, из-за чего клеточного материала для таких исследований всегда не хватало. Наконец, в мае 2009 года эти ограничения были сняты специальным исполнительным указом по результатам опросов, отражающих волю большинства американцев.