ДНК. История генетической революции

После первых исследований в этом направлении потребовалось почти десять лет, чтобы Элен Мардис и Рик Уилсон, тогда работавшие в Институте генома им. Макдоннелла при Вашингтонском университете в Сент-Луисе, сочли, что новые технологии секвенирования ДНК достаточно окрепли и можно взяться за полное секвенирование генома пациента, больного раком. Однако эксперты, оценивавшие заявку Элен Мардис и Рика Уилсона на грант, с ними не согласились. Элен Мардис вспоминала, что рецензенты «откровенно зарубили» ее планы; они подчеркивали, что разумнее было бы сосредоточиться на изучении отдельных генов или участков с активными мутациями, в не заниматься кропотливым секвенированием всего генома, потратив на это немалые деньги. Тем не менее команда из Сент-Луиса не отступилась, и вскоре усилия уже принесли первые плоды. Результаты полногеномного секвенирования первого ракового генома были опубликованы в 2008 году. Прошло более двадцати лет с тех пор, как мой друг, нобелевский лауреат Ренато Дульбекко, небесспорным образом поддержал идею секвенирования ракового генома. «Если мы хотим подробнее изучить рак, то сейчас должны сосредоточиться на свойствах клеточного генома, – писал он в комментарии в журнале Science. – Есть два варианта. Либо по одному выявлять гены, вызывающие злокачественные новообразования… либо в целом секвенировать весь геном».

Со времени эпохального отчета, составленного группой из Сент-Луиса, отсеквенировано уже множество раковых геномов, что помогло лучше определить спектр мутационных механизмов, стимулирующих рост опухолей. Вооружившись материалами программ Национального онкологического института, и в частности «Атласом ракового генома» (TCGA) – исчерпывающими каталогами генетических вариантов и генетической активности в десятках видов опухолей у тысяч пациентов, мы до сих пор обнаруживаем новых генетических персонажей в онкологической трагедии. Среди них множество генов, которые ранее никто и не думал подозревать в связи с раком. Красота систематических полногеномных исследований рака в том, что они дают непредвзятую картину всего спектра раковых мутаций. Мы больше не ограничены лишь тем набором генов, которые осознанно ищем. Уже известно, что при различных онкологических заболеваниях возникают мутации примерно в трех сотнях генов; ученые составили схемы тех процессов и биохимических путей, когда эти пути нарушаются. Гены могут быть связаны с метаболизмом, клеточным циклом, эпигенетикой, модификацией гистонов, генетической регуляцией и обеспечением целостности генома. Наконец-то за деревьями начал просматриваться лес. Пестрое множество мутантных генов постепенно упорядочивается в виде удобоваримого списка путей и процессов, которые нарушаются при раке.

Первооткрыватель лекарств Джей Бреднер (слева) знакомится с исследовательскими данными в компании Novartis

Недаром Джей Бреднер, онколог, ранее работавший в Институте онкологических исследований Даны Фарбер в Гарварде, а теперь возглавляющий отдел НИОКР в кембриджской компании Novartis, называл RAS, MYC и p53 «тремя неуязвимыми всадниками ракового апокалипсиса». Они стали такими знаменитыми мишенями не только потому, что так распространены, но и потому, что десятилетиями стимулировали разработку лекарств, упрямо не давая ни одной подходящей молекулярной канавки, которую мог бы заблокировать мелкомолекулярный препарат. Поэтому химики между собой называют их лекарственно недосягаемыми («undruggable»). В то время как большинство белков услужливо предлагают сколько угодно уголков и закоулков, где может разместиться маленький ген, RAS, например, является совершенно ровным, и там решительно негде закрепиться.

Для того чтобы найти препарат, который мог бы наконец справиться с RAS, Гарольд Вармус, еще будучи директором Национального института онкологии, в 2013 году запустил программу стоимостью 10 миллионов долларов под названием RAS Initiative. «Поиск лекарства для RAS – национальный приоритет», – считает Грег Вердайн, опытный химик из Гарвардского университета. RAS – первоочередная цель для его биотехнологической компании Warp Drive Bio. Возможно, определение приоритетов наконец начало приносить плоды. Кеван Шокат, исследователь из Медицинского института Говарда Хьюза при Калифорнийском университете в Сан-Франциско, недавно разработал новое соединение, которое может необратимо связываться со специфической формой RAS, вызывающей рак легких, но при этом не повреждает нормальную молекулу RAS. «RAS – словно переключатель, запускающий рак, а эта молекула позволяет надежно удерживать его в выключенном состоянии», – поясняет Кеван Шокат.