ДНК. История генетической революции

Устойчивость к химическому воздействию развивается по отношению к активным формам кислорода, не только поступающего извне, но и образующегося внутри организма. Практически все RAS-активируемые клетки генерируют активные формы кислорода, передавая сигналы, которые сначала включают рибосомные механизмы синтеза белков, а затем добавляют молекулярную оснастку для цикла деления митотических клеток. Поэтому уровни активных форм кислорода в растущих клетках, претерпевающих клеточный цикл, неизбежно выше, чем в аналогичных им клетках, которые не делятся. Еще больше активных форм кислорода обнаруживается в раковых клетках, действующих на основе онкогенов (там, где сигнализация, стимулирующая клеточный рост, всегда включена). Серьезную проблему представляют критически высокие уровни активных форм кислорода при раке легких, поджелудочной железы и прямой кишки (управляемых онкогенами KRAS). Соответственно, они генерируют и массу антиоксидантов, активируя фактор транскрипции NRF2; поэтому такие виды рака считаются видами, хуже всего поддающимся химиотерапии.

К счастью, сегодня онкологи все активнее принимают некогда вызывавшую неприятие идею о том, что выборочное уничтожение раковых клеток активными формами кислорода может быть связано с высокими уровнями активных форм кислорода, обусловленных действием онкогенов. Мнение обывателей заключается в том, что рак побеждает человека, потому что «такой здоровый» и на нем удобно создавать собственную среду для размножения клеток. На самом же деле опухолям в нашем организме не хватает многих важнейших питательных веществ, поскольку активные формы кислорода угнетают функцию митохондрий. «Здоровья» раку хватает лишь на то, чтобы как-то существовать. Однако что еслиудастся нарушить этот шаткий баланс, резко снизив в опухоли уровень антиоксидантов (то есть заблокировав синтез тех антиоксидантов, которых в клетках больше всего)?

Хотя наиболее активным антиоксидантом является глутатион, первые клинические испытания, в которых планировалось исследовать ингибирование его синтеза, почти не принесли результатов – возможно, из-за того что не удалось одновременно блокировать биохимический путь синтеза альтернативного антиоксиданта, тиоредоксина. Напротив, если одновременно отключить защитные биохимические пути обоих этих ключевых антиоксидантов, развитие различных патологических процессов быстро замедляется, а сами они протекают не так тяжело (подтверждено на подопытных животных). Лекарства, блокирующие биохимические пути глутатиона и тиоредоксина, применяются при лечении ревматоидного артрита и, возможно, скоро будут опробованы и в онкологических клинических испытаниях на людях. Уже существуют убедительные доказательства того, что регулярные инъекции витамина Е (мощного антиоксиданта) усиливают, а не угнетают рак легких и рак простаты у человека.

С той поры конца 1990-х, когда набирал обороты проект «Геном человека», удалось добиться серьезного прогресса и в описании онкологических процессов на генетическом уровне. Это было связано с появлением ДНК-чипов. Первопроходцами в этой сфере выступили Патрик Браун из Стэнфорда и Дэвид Ботстейн, а коммерческим распространением чипов занималась компания Affymetrix. Одновременно измеряя активность десятков генов в раковых клетках (подсчитывая, сколько фиксируется операций транскрипции РНК от каждого гена) и сравнивая результаты с показателями здоровых клеток, ученые смогли выявить характерные изменения уровня экспрессии генов в тех опухолях, которые под микроскопом казались совершенно идентичными.

Мутации раковых генов, классифицированные по биологическим функциям и биохимическим путям. В таблице перечислены важные гены, мутирующие в ходе различных клеточных процессов

К 1999 году удалось получить воспроизводимые опытным путем изменения в экспрессии генов и четко отделить клетки острого миелоидного лейкоза от клеток острого лимфобластного миелоидного лейкоза.