ДНК. История генетической революции

Однако основная причина ХМЛ была известна уже несколько десятилетий: в 1960 году двое ученых из Филадельфии описали любопытную аномалию в белых кровяных тельцах у больных. Еще через десять лет Джанет Роули, генетик из Университета Чикаго, точно описала хромосомную аномалию как филадельфийскую хромосому. Воспользовавшись новым методом окрашивания, с которым она ознакомилась во время творческого отпуска в Оксфорде, Джанет Роули смогла сделать микрофотографии хромосом с нанесенными полосками. В 1972 году она раскладывала эти снимки прямо на обеденном столе, вырезала из них изображения отдельных хромосом и аккуратно попарно складывала, уговаривая своих маленьких детей, игравших рядом, чтобы те не чихали. Оказалось, что филадельфийская хромосома – это патологическое слияние двух обычных хромосом, 9 и 22. Джанет Роули написала о своем открытии в журнале Nature. Описав хромосомные транслокации при двух других типах лейкемии, она убедилась, что именно эти аберрации и есть причина рака, а не какой-нибудь побочный эффект другого заболевания. Так появилось первое солидное доказательство, что рак возникает из-за повреждений ДНК.

Аномальная хромосома, образующаяся вследствие переноса части 9-й хромосомы на 22-ю, при ХМЛ синтезирует химерный онкогенный белок BCR-ABL, который кодирует на поверхности клетки киназу, провоцирующую рост и отличающуюся при ХМЛ чрезмерной экспрессией.

Здоровые неповрежденные хромосомы из обычной клетки (слева) и хромосомы из клеточной линии SKB3, вызывающей рак груди (справа). В сущности, все раковые хромосомы изменены (либо структурно, либо по числу копий). В двух длинных искривленных синих хромосомах содержится множество лишних копий онкогена MYC

Команда Юрга Циммермана взяла «на прицел» четко обозначенную графически трехмерную модель белка-мишени, после чего ученые стали искать маленькое соединение, выстраивающееся в активный сайт гибридного белка и не дающее ему связываться с естественным субстратом (в данном случае с нуклеотидом АТФ). По признанию врача Чарльза Сойерса, позже сотрудничавшего с Novartis, до тех пор пока метод не заработал, «эта идея казалась безумной». Безумные идеи редко бывают по душе тем, кто занимается разработкой лекарств – кропотливым и заоблачно дорогим делом. В среднем на открытие препарата тратится пятнадцать лет и более миллиарда долларов; приходится провести многолетние клинические исследования, и только тогда, когда будет доказана безопасность и эффективность лекарства, наконец получить одобрение.

Тем не менее Юрг Циммерманн не отчаялся и приступил к поиску известных ингибиторов других белковых киназ. Он стал экспериментировать с химической структурой известного химического соединения: добавлять группу атомов там, корректировать тут. Своему чутью он доверял больше, чем компьютерным программам для моделирования молекул. К августу 1992 года он синтезировал молекулу, получившую лабораторное название STI-571 (ингибитор сигнальной трансдукции 571). Поначалу менеджеры компании препаратом не воодушевились, поскольку, как я уже упоминал, у лекарства не было потенциала, чтобы стать «блокбастером» в фармации и давать по миллиарду долларов чистой выручки ежегодно. К счастью, тестировать соединение Циммерманна поручили онкологу Брайану Друкеру. Первые исследования показали, что препарат токсичен для собак, но Друкер смело заявил, что такой результат может и не повториться при испытаниях на людях. Действительно, по итогам первого этапа клинического исследования, запущенного в 1996 году, STI-571 оказался безопасным и удивительно эффективным. Всего за несколько недель повышенные титры белых кровяных телец у пациентов с ХМЛ вернулись к нормальным значениям. Молекула прошла и дальнейшие испытания, после чего в 2001 году FDA за рекордные десять недель одобрило препарат, сегодня известный под названием иматиниб. Это произошло всего через три года после первых клинических испытаний и через девять лет после того, как Юрг Циммерманн синтезировал это соединение. Поскольку иматиниб блокирует не только BCR-ABL, но и другие киназы, Друкер, Сойерс и их коллеги догадались, что потенциально препарат может лечить и другие виды рака, в частности гастроинтестинальную стромальную опухоль (ГИСО). ГИСО возникает из-за мутаций в онкогене c-KIT и на первый взгляд совершенно не похожа на лейкемию. Сходство выявляется лишь на уровне молекулярной генетики.