ДНК. История генетической революции

Однако надежды на то, что иматиниб может полностью излечить пациента от ХМЛ, вскоре рухнули. Любая спонтанная мутация в присутствии иматиниба помогает раковым клеткам ускользать от этого препарата. Уже в ходе клинических испытаний врачи отметили, что у некоторых пациентов развилась резистентность к препарату. Одна мутация даже привела к тому, что сайт раковой клетки, продуцировавший BCR-ABL, вновь заработал на полную мощность. Клетка подставила на этот сайт вместо обычной кислоты другую, более крупную, и стала неуязвима для иматиниба. Пока Друкер и Сойерс рассказывали коллегам-онкологам о резистентности при ХМЛ, исследователи из компании Bristol-Myers Squibb разрабатывали собственный ряд ингибиторов киназ для лечения ХМЛ. Они открыли молекулу, которая, подобно иматинибу, могла блокировать BCR-ABL в его активной конфигурации. Теперь у онкологов было на выбор несколько ингибиторов киназ, в том числе нилотиниб, препарат следующего поколения от Novartis (под названием Tasigna), который случайно (или как раз кстати) поступил на рынок в 2015 году, именно тогда, когда истекал патент на Gleevec. Сейчас ведутся еще несколько исследований, призванных определить, какие комбинации препаратов обеспечивают максимальную вероятность долгосрочной ремиссии при ХМЛ.

Боб Вайнберг (слева) и Дуглас Ханахан (справа) – исследователи, выделившие наиболее характерные признаки рака

Прошло почти двадцать лет с тех пор, как Боб Вайнберг из Института Уайтхеда при Массачусетском технологическом институте и Дуглас Ханахан, на тот момент директор Института экспериментальных онкологических исследований в швейцарской Лозанне, встретившись на конференции на Гавайях (в 1998 году), решили воспользоваться своим свободным временем и вместе спуститься в кратер потухшего вулкана. Этот поход позволил им договориться, что они в соавторстве напишут обзорную статью, где, по словам Вайнберга, «попытаются кодифицировать принципы, по которым здоровая клетка превращается в раковую». Дуглас Ханахан придумал для статьи запоминающееся название: The Hallmarks of Cancer (Рак: характерные особенности), и в январе 2000 года эта статья была опубликована в журнале Cell. По признанию самого Боба Вайнберга, он ожидал, что статья «утонет, как камень в спокойном пруду; мы даже и не думали, что она получит поистине всеобщее признание в широком научном сообществе». Действительно, с тех пор ее цитировали тысячи раз – такой чести удостоились авторы, сумевшие свести к сухому остатку ошеломительно сложную биологию рака и сформулировать стройную систему из считаных фундаментальных признаков.

Никто не удивился, что первые два признака, выделенные Ханаханом и Вайнбергом, уже обсуждались ранее: 1) онкогены, поддерживают в клетке сигнальные механизмы для самодостаточного роста; 2) дефектные опухолевые супрессоры, которые должны реагировать на сигналыроста (ингибировать их), но не работают или блокируются иным образом. Остальные характерные признаки рака: 3) избегание программированной клеточной смерти (апоптоза); 4) способность к неограниченной репликации; 5) постоянное наращивание сетки кровеносных сосудов (ангиогенез); 6) способность к инвазии в другие ткани (метастазирование). Десять лет спустя, как воссоединившиеся рок-звезды онкологии, решившие отправиться в турне с лучшими хитами, Ханахан и Вайнберг вновь объединили усилия и немного дополнили свою классическую схему, добавив в нее еще два признака: 7) избегание уничтожения иммунными механизмами и 8) дерегуляция клеточной энергетики.

Характерные признаки рака, сформулированные Дугласом Ханаханом и Бобом Вайнбергом. В обновленной версии статьи упоминаются еще два ключевых признака: «избегание уничтожения иммунными механизмами» и «дерегуляция клеточной энергетики»

Долгие годы исследователи зондируют эти фундаментальные свойства рака в поисках новых возможностей лечения. Так, у нормальных клеток в участках ДНК на кончиках хромосом встроен специальный «счетчик», ограничивающий их способность к репликации. Такие защитные структуры называются теломеры и действуют примерно как пластиковые наконечники на шнурках: чем сильнее они изнашиваются, тем сложнее зашнуровать ботинки. Важнейшие фундаментальные исследования, связанные с тело-мерами, выполнила Элизабет Блэкберн, учившаяся у Фреда Сэнгера и взявшаяся за изучение этих структур лишь потому, что эти фрагменты ДНК относительно легко секвенировать. По ее мнению, теломерные участки хромосом характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами или их фрагментами и выполняют защитную функцию. Элизабет Блэкберн менее всего предполагала, что этот путь приведет ее к Нобелевской премии.