ДНК. История генетической революции

Воздействие мутантных онкогенов, таких как EGFR, HER2, RAS и P13K, можно сравнить с ситуацией, когда педаль газа все время выжата до упора – из-за этого клетка-хозяин неконтролируемо растет и делится. Напротив, при мутациях в генах иного класса, так называемых опухолевых супрессорах, эти гены действуют, скорее, как заклинившие тормоза, отключающие жизненно важные защитные механизмы клетки. Люди, унаследовавшие дефектный опухолевый супрессор, в некотором смысле находятся на краю пропасти: если будет повреждена вторая, последняя копия этого гена, то у них вполне может развиться рак. Среди опухолевых супрессоров можно назвать PTEN, подавляющий метаболизм роста, а также p53 и RB – в нормальной ситуации эти гены препятствуют запуску деления митотических клеток.

Работу этих генов впервые красочно продемонстрировали Берт Фогельштейн (Bert Vogelstein), Кеннет Кинцлер (Kenneth Kinzler) и их коллеги из Университета им. Джона Хопкинса, показавшие, что сбои в работе некоторых онкогенов и опухолевых супрессоров накапливаются до тех пор, пока не спровоцируют возникновение и прогрессирование рака прямой кишки.

Хотя, конечно, есть такие виды рака, которые возникают из-за единственной мутации, гораздо вероятнее, что должно произойти как минимум несколько мутаций, прежде чем начнется рак, представляющий угрозу для жизни. Одна или несколько мутаций включают клеточный рост, опосредованный синтезом белков; очередная мутация запускает неконтролируемый клеточный цикл – например, из-за того что в клетке перестает работать ген p53. Скорее всего, большинство видов рака у человека начинаются после двух-трех мутаций в онкогенах, а затем такого же числа мутаций в опухолевых супрессорах. Однако, возможно, и не требуется свести на нет все эти мутации, чтобы добиться эффективности препаратов, действующих на уровне генов. Есть надежда, что по-настоящему переломить ситуацию удастся после появления эффективных препаратов против RAS и MYC.

Долгий путь от здоровой ткани к распространению рака. Классические исследования Берта Фогельштейна, Кеннета Кинцлера и их коллег показали, что рак прямой кишки и другие онкологические заболевания возникают из-за накопления последовательных мутаций во множестве генов

Один из важнейших генов опухолевых супрессоров был открыт в 1979 году сэром Дэвидом Лейном и его коллегами из Университета Данди. Оказалось, что белок p53 – один из центральных узлов, где сходится масса нормальных функций и клеточных биохимических путей; в частности, здесь пролегает ключевой этап сложного пути, приводящего к раку прямой кишки. Имена онкологов Фредерика Ли и Джозефа Фраумени увековечены в названии редкого наследственного синдрома, при котором у человека в раннем возрасте развивается сразу множество видов рака, в том числе рак молочной железы, крови и мозга. Наследственные мутации в гене p53 вызывают синдром Ли – Фраумени, а соматические мутации в p53 встречаются более чем в 50 % всех случаев рака. Поэтому ген p53 полностью оправдывает свое пафосное прозвище «страж генома».

Однако шансы на возникновение заболевания для всех организмов, больших и малых, различаются, хотя и в этом случае p53 также оправдывает свою репутацию. Прославленный статистик из Оксфордского университета сэр Ричард Пето однажды сформулировал интересный вопрос: почему повторяемость случаев рака не коррелирует с абсолютными размерами тела и, соответственно, с количеством клеток? Почему рак у человека развивается с той же частотой, что и у мышей, но чаще, чем, скажем, у слонов? Оказывается, разгадка парадокса Пето заключается в следующем. В геноме слона примерно 20 копий гена p53, поэтому слон обладает «системой раннего оповещения» с высокой избыточностью. Поскольку в клетках слона белок p53 синтезируется в огромных количествах, организм не пытается «ремонтировать» ДНК (как делают некоторые человеческие варианты этого гена), а просто провоцирует апоптоз клеток, чтобы «не рисковать». Естественно, у слона множество клеток, способных к самопроизвольному уходу в апоптоз.