ДНК. История генетической революции

После обнаружения важнейших онкогенов, в частности RAS, несколько новоиспеченных биотехнологических компаний, специализирующихся в области онкологии, принялись искать препараты, блокирующие работу этих генов. Еще в 1980-е годы я работал консультантом в одной такой компании на Лонг-Айленде, которую планировалось назвать Oncogene Sciences, однако она приобрела известность под именем OSI Pharmaceuticals. Среди основных онкогенных белков, на которые она нацелилась, был RAS. В те годы сформулировали множество основополагающих описаний работы RAS на генетическом и биохимическом уровнях организации, и в этом была заслуга Майка Уиглера и Линды ван Эльст, работавших всего в нескольких километрах от лаборатории Колд-Спринг-Харбор. Однако как тогда, так и сейчас RAS крайне тяжело поддается лекарственному воздействию. Поэтому OSI переключилась на поиск препаратов против эпидермального фактора роста, чрезмерная экспрессия которого – одна из важнейших причин, вызывающих рак легких. Однако прошло почти десять лет, пока OSI получила от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрение на препарат, блокирующий эпидермальный фактор роста, именуемый Tarceva. К сожалению, с помощью этого препарата редко удается продлить жизнь человека более чем на два года, а большинству пациентов разница «еще полгода» или «еще полтора года» не очень принципиальна. Поэтому у Tarceva был крайне ограниченный коммерческий успех. OSI не имела шансов превратиться в мирового биотехнологического игрока, сравнимого с Genentech, и в 2010 году за четыре миллиарда долларов ее приобрела японская фармацевтическая компания Astellas. Хотя основатели Oncogene и работавшие там ученые так и не стали баснословно богаты, я, по крайней мере, смог употребить свой заработок на существенную филантропическую поддержку для лаборатории Колд-Спринг-Харбор.

Значительно более успешным противораковым средством оказались гуманизированные моноклональные антитела[24], на основе которых был получен препарат герцептин (о нем я уже упоминал). Этот препарат блокирует рецептор HER2, стимулирующий рост всех потенциально летальных протоковых разновидностей рака груди. Поскольку герцептин довольно часто обеспечивает ремиссии, длящиеся по несколько лет, а не месяцев, как ранее, создание этого препарата – один из крупнейших прорывов в лечении рака за два последних десятилетия. Исходно HER2 был описан в 1980-е годы учеными из Genentech, показавшими, что это продукт одного из первых онкогенов (NEU), идентифицированных в Массачусетском технологическом институте группой Боба Вейнберга. Онколог Деннис Слеймон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе показал, что амплифицированные гены HER2 – основной фактор развития протокового рака груди. У пациентов с лишними копиями гена HER2 зачастую возникал более агрессивный метастазирующий рак. В течение нескольких следующих лет Слеймон сотрудничал с Genentech, участвуя в разработке моноклонального антитела для блокировки рецептора HER2. Гуманизированную форму этого моноклонального антитела назвали «герцептин» – неологизм составлен из аббревиатуры HER2 и английского слова intercept (перехватывать). К тому времени (в 1998 году) Деннис Слеймон уже представил на крупной конференции по онкологии драматичные результаты третьего этапа своего клинического исследования – поэтому препарат был одобрен без всяких сомнений.

На сегодня наиболее успешным противораковым препаратом, работающим на генетическом уровне, остается иматиниб (Gleevec). Большинство современных препаратов от лейкемии – это по-прежнему адаптированная «побочка» терапии другой онкопатологии, поскольку фармацевтические компании не склонны инвестировать средства в разработку лечения, нацеленного на относительно малую подгруппу пациентов. Однако в 1990 году, когда молодой швейцарский химик-органик Юрг Циммерманн получил в Базеле свою первую серьезную фармацевическую работу в компании Ciba-Geigy (позже она слилась с компанией Sandoz, и вместе они образовали корпорацию Novartis), ему первым делом поставили следующую задачу: синтезировать низкомолекулярные кандидатные препараты для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Хотя это и не самая распространенная форма лейкемии, в мире ежегодно диагностируется около 6000 случаев ХМЛ, эта болезнь обычно приводит к смерти максимум за пять лет, и единственное доступное лечение – это трансплантация костного мозга.