Основной стратегической проблемой Александра вначале являлось отсутствие у него флота и наличие последнего у персов – а также возможное использование ими кораблей для организации восстаний в греческих государствах в Европе. Чтобы противостоять этой угрозе, Александр осуществил простую, но дерзкую задумку – пройти посуху вдоль побережья Персидской империи, захватив все порты, где мог бы действовать флот противника. Приведение этого плана в действие потребовало трехлетнего похода, прерывавшегося двумя крупными сражениями и четырьмя серьезными осадами. Одна из последних – нападение на островной город Тир – продемонстрировала контроль Александра над своим войском и его изобретательность, ибо македоняне сражались на суше, на море и даже под водой в качестве ныряльщиков в течение шести месяцев, пока Тир не пал. В крупном сражении при Иссе в 333 году до н. э. Александр опрокинул наемную греческую пехоту Дария III, однако не смог захватить самого персидского царя.
К зиме 332 года до н. э. Александр обеспечил безопасность Египта и был готов отправиться в сердце империи. В 331 году до н. э. он прошел по своим следам обратно вдоль сирийского побережья, повернул вглубь материка, в Месопотамию, и 1 октября вновь встретился с Дарием в битве при Арбелах. На этот раз Дарий полагался в основном на свою конницу, и в тяжелом, умело проведенном сражении Александр одержал решающую победу. Дарий снова бежал. Александр преследовал его до Иранского нагорья, и летом 330 года до н. э. в конце концов настиг персидского владыку на южном побережье Каспийского моря. Однако Александр обнаружил лишь тело Дария, ибо приближенные убили своего царя и бежали в восточные сатрапии империи.
До сих пор Александр сражался в цивилизованных землях империи, которые были хорошо известны грекам. Теперь же он повернул на восток, чтобы защитить персидские владения в Центральной Азии и на границе с Индией. В трех кампаниях на вершине мира он должен был вести войны совершенно другого типа против местных правителей и полукочевых народов, которые восставали сразу, как только их покоряли. В этих диких схватках военный гений и лидерские качества Александра подвергались испытаниям, как никогда прежде. Он улучшил свою пехоту, увеличил число легких всадников, раздробив свои основные силы на небольшие подразделения, и преследовал врагов, куда бы они ни бежали. В сохранившихся скудных отчетах мы видим Александра и его армию, двигающихся по горным тропам, где продолжал лежать глубокий снег, питающихся грубой пищей, взбирающихся на крутые склоны, втыкая в трещины колья и медленно прокладывая путь наверх к местным крепостям.
Наконец весной 326 года до н. э. Александр и его войско миновали Хайберский проход и проникли в Индию, где столкнулись с совершенно другим типом армии, частично состоящей из слонов. Здесь Александр также одержал победу, однако его люди, уставшие от многолетнего похода, в конце концов сломались под непрекращающимися муссонными дождями и настояли на возвращении на запад.
В 324 году до н. э. после сурового перехода по солончаковым пустыням Белуджистана Александр достиг Вавилона, где провел год, реорганизуя свою неупорядоченную империю и ведя роскошный образ жизни. Планируя вторжение на Аравийский полуостров, он умер от болотной лихорадки 13 июня 323 года до н. э.
Неожиданная смерть завоевателя в возрасте 33 лет помогла превратить Александра в легенду. На всем Востоке от Афганистана до Албании рассказы о деяниях Искандера (как его здесь называют) до сих пор входят в местный фольклор, а западный мир вскоре начал писать романы о его жизни – по сути, первые исторические романы, которые были популярны еще в Средневековье. За этой завесой легенд необычайно трудно увидеть собственно человека. Некоторые современные исследователи рисуют его авантюристом, стремившимся к богатствам и не имевшим продуманных планов, подверженным вспышкам слепой ярости в пьяной агрессии; другие ученые опускают эти моменты и идеализируют царя как одного из величайших творцов исторического прогресса.
Весьма вероятно, что какой-нибудь другой лидер смог бы победить слабую Персидскую империю, если бы это не сделал Александр, ибо «великими людьми» в истории часто становились счастливчики, оказавшиеся в нужном месте в нужное время. И все же полнота и дальновидность, с которыми Александр осуществлял свой поход, смогли оказать продолжающееся влияние. Разумеется, его дар полководца не вызывает сомнений. За одиннадцать лет он прошел свыше 35 300 км и ни разу не проиграл сражения, хотя бился с очень разными противниками. Хотя царь стремился все дальше вперед, он сохранил крепкий контроль над дорогами, по которым к нему доставляли рекрутов и донесения, ибо Александр был не только полководцем, но и правителем. Его умениям сбивать противника с толку, воодушевлять и дисциплинировать своих людей, набранных из разных мест по мере продвижения на восток, и приводить свою армию к победе едва ли можно найти аналоги в истории.