Но это был последний случай, когда представитель этой династии демонстрировал такую уверенность в авторитете своей власти. Вскоре вооруженные и получившие боевой опыт двадцать тысяч египтян, принявших участие в битве, подняли в Дельте мятеж, переросший в полномасштабное восстание. Окрестности заполонили крестьяне, массово покидавшие деревни. Банды разбойников нападали на греческие гарнизоны и египетские храмы, которые в их глазах воплощали гнет государства. Македонский и селевкидский цари, перед лицом восстания забыв на время о династических распрях, поспешили предложить Птолемею помощь, но тщетно. Через несколько лет пожар гражданской войны бушевал по всему Нижнему Египту.
К восставшим были готовы примкнуть и Фивы, вдохновленные примером северян. Со времен падения Нового царства в Верхнем Египте, в частности, в Фиваиде, то и дело проявлялись сепаратистские тенденции. Недовольство населения данной области тем фактом, что ими управляли из далекой Александрии, усиливалось безразличным отношением самих Птолемеев, редко покидавших пределы своей северной столицы. Осознавая местную угрозу, Птолемей IV распорядился начать строительство нового большого храма Гора в Эдфу (греческий Аполлонос). Но было уже слишком поздно. Современный описываемым событиям текст так называемой «Демотической хроники» изобличает Птолемеев в пренебрежении принципами
Вскоре это пророчество сбылось. В 206 году предводитель восставших одержал первую победу над правительственными войсками. Через несколько месяцев он захватил Фивы, провозгласил себя фараоном и был официально признан жречеством Амона. Хореннефер, «любимый Амоном-Ра, царем богов», начал царствование осенью 205 года. Он контролировал территорию, ограниченную Абидосом (Абджу) на севере и Афродитополисом на юге. Восставшие сжигали поземельные книги, отменили ненавистные налоги, а греков изгоняли из их домов. Власть Птолемеев, зашатавшись, готова была рухнуть. На короткий миг даже показалось, что еще чуть-чуть, и Египет вернет себе независимость, как это бывало прежде в поворотные моменты его истории.
Однако у Лагидов был другой взгляд на судьбы Египта. В конце 200 года новый царь, Птолемей V (204–180), предпринял ответное наступление на силы восставших. Расквартированные в гарнизонах Дельты и Файюма греческие войска выступили на юг. В начале 199 года они захватили Птолемаиду, а на исходе лета — священный город Абидос. Овладев культовым центром Осириса-Уннефера, в честь которого получил свое имя предводитель восставших, греки продолжили наступление на Фивы, где одержали еще одну победу. Уныние в рядах восставших сменилось паникой, когда они сначала потеряли столицу, а затем вождя.
Гибель Хор-Уннефера в середине лета 199 года должна была ознаменовать окончание фиванского восстания — но его преемник Анх-Уннефер быстро перенял знамя борьбы и как ни в чем не бывало продолжил прежний отсчет годов царствования. Но его возможности были сильно ограничены царской армией, контролировавшей Фивы, и крупным греческим гарнизоном, закрепившимся в Сиене (современный Асуан). В ответ он предпринял дерзкий поход на север. Пользуясь, судя по всему, пустынными дорогами, он выбрал своей целью провинциальный центр Асьют (греческий Ликополис), расположенный в 190 милях от Фив. Он планировал изолировать армию Птолемея, сидящую в Фивах, лишив ее подвоза продовольствия и перерезав коммуникации с Александрией. Поэтому его войска старались нанести как можно больший урон, нарушая нормальную работу сельского хозяйства и разрушая города. Это был не только смелый, но и успешный ход. Правительственные войска вскоре были вынуждены покинуть Фивы и отступить на юг. Повстанцы снова одерживали верх в игре.
Потерпев поражение на юге, Птолемей V обратил свой взор против северных мятежников. В 197 году его армия осадила принадлежащий им хорошо укрепленный и многолюдный опорный пункт. Исход был очевиден, так как повстанцы могли противопоставить хорошо вооруженной и обученной правительственной армии только свои идеалы. Город был захвачен, предводителей мятежа отправили в Мемфис. Здесь их ожидала мучительная смерть на колу, приуроченная к празднествам по случаю коронации Птолемея V. Это в высшей степени важное событие, в котором, в свойственной для египтян манере, смешались религия и политика, произошло 26 марта 196 года. Оно было надлежащим образом зафиксировано в великом царском указе, составленном на египетском и греческом языках и начертанном иероглифами, демотическим и греческим письмом. Этот памятник, дошедший до наших дней, известен под названием Розеттский камень.