Между тем, государство в целом усиливалось, что позволило в 1550-х годах начать борьбу за выход к Балтике, дорогу к которой закрывал Ливонский орден. На счастье, Орден не имел союзников, так как все соседи — Польша, Швеция, Дания и Россия — претендовали на занятые им территории. Орден, вполне искусственное военное образование, не выражающее ничьих национальных интересов, балансировал главным образом между Россией и Польшей: в 1554 году заключил союз с Москвой, а в 1557-м подписал договор с польским королём Сигизмундом II Августом против России.
Здесь важно, что ещё по перемирию 1503 года Орден обязался возобновить ежегодную выплату России дани за город Юрьев (Дерпт), установленную с давних времён, но за 50 лет не прислал дань ни разу. Россия считалась слабой, и с ней можно было не церемониться. Но Иоанн IV уже чувствовал, что время слабости прошло, и требовал своего. Вторым поводом к войне стала задержка Орденом 123-х мастеров, приглашённых Иоанном из Западной Европы. Кстати, кое-кого из этих мастеров, когда они потребовали свободы проезда, казнили.
В январе 1558 года Россия начала войну, причём в русское войско входили татарские отряды. Весной того же года взяли Нарву, летом — Дерпт, вернув старые русские земли. В Нарве Иоанн тут же основал корабельную верфь, поскольку не вечно же было находиться в зависимости от милости англичан. В 1559 году с Орденом заключили перемирие, но в 1560 война возобновилась. Наши войска взяли Мариенбург и Феллин, разгромили войско Ордена и пленили его магистра. Но в ноябре 1560 Орден признал власть над собою Сигизмунда II, по сути, усилив Польшу своими войсками, и с 1561 года наступил второй период войны, в которой главным врагом России стала Польша, а военные действия перешли в Великое княжество Литовское.
Ещё до начала войны с Польшей и Швецией из-за Ливонии, которая шла с 1561 по 1583 год, Россия «завязла» в Сибири, налаживая отношения с Сибирским ханством, располагавшимся по Иртышу и Тоболу. Первые контакты Руси с ним произошли в конце XV века, но только после взятия Казани Россия и Сибирское ханство получили общую границу. И кстати, если Нижний Новгород располагался на полпути между Москвой и Казанью, то Казань — на полпути между Москвой и Тюменью.
После присоединения к России Казанского царства за Волгой стали обосновываться русские промышленники. В верховьях Камы и по реке Чусовой клан Строгановых взялся за разработку мест, богатых солью и рыбой. В 1558 году Иоанн IV дал Строгановым на эти земли жалованную грамоту, разрешил призывать к себе крестьян, иметь небольшое войско и строить острожки для защиты от нападений воинственных вогулов (манси). Люди Строгановых также добывали железо, медь, и, главное, серебро. Удержание этих земель становилось для России жизненно важным, а как их удержишь, имея в соседях народы с непредсказуемыми ханами во главе?
В 1555 году сибирский хан, спасаясь от нападений Бухары, принял вассальную зависимость от Москвы.
1560, сентябрь. — Смерть царицы Анастасии Романовны.
1560. — Начинается строительство в Москве Александровской слободы, храма Василия Блаженного, Печатного двора и Сокольничьего дворца, а в Казани — кремля. Начата «Степенная книга» Макария, описывающая историю правления и родословия царствующей династии (написана в период с 1560 по 1563 год).
1561. — Константинопольский патриарх признал царский титул Иоанна IV Грозного. Царь вступил в брак с дочерью кабардинского князя Темрюка Марианой. Мор в Новгороде и Пскове.
1562. — Изменение правил вступления в права наследства по всей стране: княжеские имения при отсутствии мужских наследников, а боярские — при отсутствии завещания или ближайших наследников переходят в собственность государства.
Овладев Смоленском и Витебском, в ноябре 1562 года Иоанн начал поход на Полоцк и взял его в феврале 1563-го, открыв дорогу на Вильно и Ригу. Тем временем внутри России нарастало противостояние «ветвями власти», и начались репрессии против членов Избранной рады, не желавших продолжения Ливонской войны.
1563. — Русь заключает союз с Данией против Польши и Швеции. Поход турок, татар и ногайцев на Астрахань.
1564, апрель. — После гонений на Адашёва и Сильвестра и после смерти Макария (1563) Андрей Курбский, последний из советников начального периода царствования, бывший наместником Иоанна Грозного в Ливонии, бежит в Литву и предаёт военные тайны, а позже возглавляет военные походы против Московии.
Прошли новые репрессии против тех, кого ныне называют пацифистами. Безусловно, Ливонская война обострила противоречия как внутри российской элиты, так и между элитой и царём. Бояре поддержали царя в борьбе с Казанью и Крымом, так как набеги казанцев и крымчаков угрожали их вотчинам. Но значения борьбы за выход к морю они не понимали; государственный интерес был им чужд. Их противодействие выливалось в заговоры против царя.