Поговорив с приятелем Вигнеров, а также с Силордом 2 августа 1939 года, Эйнштейн подписал письмо президенту США Рузвельту, в котором рассказывалось о прогрессе физической науки в исследованиях цепных ядерных реакций, на ее основе возможности создания мощной бомбы нового типа, и просил сформировать комиссию из физиков, работающих в этой области и представителей правительства, т. к. Германия также ведет работы в этом направлении. В октябре Рузвельт создал комиссию. Сразу же от вооруженных сил США были выделены необходимые средства на секретные исследования цепных реакций. Кроме того Рузвельт создал «Национальный совет по оборонным исследованиям (NDRC)» и в его составе – «Урановый комитет» (UC), в который вначале вошли только ученые, имеющие гражданство США. Главой Уранового комитета Рузвельт назначил Лаймана Бриггса из Национального бюро стандартов. Позднее привлекались известные ученые прибывшие из других стран, но к иностранным ученым относились с большим подозрением: среди них могли оказаться шпионы. Руководителями групп по исследованию урана назначались только граждане США. Несмотря на итальянское происхождение Ферми, заслужив доверие методолога и организатора научных исследований и научного сообщества Вэнивера Буша, назначен руководителем ядерного реактора в Чикаго.
Ключевой проблемой создания реактора была урановая руда. Расщепляемым был уран-235, составляющий 07%, природный уран-238 составляет 99,03%, естественной оказалась проблема обогащения урана. Получением необходимого количества материалов занимался Силард, а Ферми проектировал ураново-графитовый ядерный реактор, пытаясь найти наилучший вариант их размещения и соотношения, чтобы получить самоподдерживающую цепную реакцию. К этому времени было известно, что чем больше размеры реактора, тем лучше протекает диффузия нейтронов. В 1941 году с трудом получено большое количество минералов урана и чистого графита. В июне 1942 года Рузвельт совместно с армейскими руководителями и управлением научных исследований начал непосредственную работу по созданию атомной бомбы. В августе эта программа была названа «Манхеттен проект», а Ферми получил пост руководителя теоретического отдела проекта. Общее руководство проектом осуществлял Джулиус Роберт Оппенгеймер.
В проекте было задействовано около 129 000 служащих, среди них специалисты строительных работах, операторы, военные специалисты. В проекте участвовали физики и другие учёные с мировым именем: Рудольф Пайерлс, Отто Фриш, Эдвард Теллер, Энрико Ферми, Нильс Бор, Клаус Фукс, Лео Силард, Джон фон Нейман, Ричард Фейнман, Джозеф Ротблат, Исидор Раби, Станислав Улам, Роберт Уилсон, Виктор Вайскопф, Герберт Йорк, Кеннет Бэйнбридж, Сэмюэл Аллисон, Эдвин Макмиллан, Роберт Оппенгеймер, Джон Лоуренс, Георгий Кистяковский, Ганс Бизе, Эрнест Лоуренс, Р. Робертс, Ф. Молер, Александр Сакс, Ханс Бете, Швебер, Буш, Эккерс, Халбан[en], Симон, Э. Вагнер, Филипп Хауге Абельсон, Джон Кокрофт, Эрнест Уолтон, Роберт Сербер, Джон Кемени, Альберт Бартлетт, Ник Метрополис, Джеймс Франк, Миртл Бачелдер.
Главной проблемой монтажа основного реактора была безопасность, поэтому пришлось перенести его в более отдаленное место. С сентября по ноябрь 1942 года соорудили 16 экспоненциальных реакторов с измерением необходимых параметров. Кроме того был спроектирован особый стержень, названный Zip, это был избыточный механизм безопасности. Расположение металлического урана идеальной чистоты в центре реактора должно увеличить коэффициент размножения, который показывает количество тепловых нейтронов, переходящих из одной реакции в другую. В ночь на 2 декабря уложен 57-й слой урана и графита, все это по расчетам Ферми должно создать критическое состояние, учитывая соотношение свободных нейтронов, участвующих в цепных реакция и нейтронов, поглощенных средствами безопасности.
Ферми внимательно наблюдал за всем происходящим. Вынимая защитные кадмиевые стержни один за другим, постепенно росло количество активных нейтронов, приближаясь к критическому. Когда достали последний стержень, Ферми улыбнулся и нарушил всеобщее молчание: «Реакция поддерживается сама». Достигнуто критическое состояние, работал первый в мире реактор с самоподдерживающейся ядерной реакцией. Открыли бутылку лучшего итальянского вина кьянти, все выпили в знак уважения Ферми и за то, что ничего не взорвалось.
Первый реактор, так называемый «Чикагская поленница» (CP-1) проработала до февраля 1943 года. Перевезена в Аргоннскую лабораторию, где она была доработана с добавлением радиологической защиты, получила название (CP-2). В 1944 году был закончен новый ядерный реактор (СР-3)с защитой на тяжелой воде.